水液相环境下羟自由基抽对异丙基苯基氢诱导布洛芬损伤的机理*

李冰，庄严，吴梓昊，马宏源，潘宇，梅泽民，王佐成

（1. 白城师范学院机械工程学院，吉林白城137000；2. 白城师范学院计算机科学学院，吉林白城137000；3. 中山大学环境学院，广东广州510257；4. 白城师范学院物理学院，吉林白城137000）

布洛芬（ibuprofen，IBU）是一种重要的非甾体类抗炎手性药。根据旋光性分为左旋体（L⁃IBU）和右旋体（D⁃IBU），根据构型分为S⁃型布洛芬（S⁃IBU）和R⁃型布洛芬（R⁃IBU）。IBU 具有解热、抗炎和止痛等功效；D⁃IBU 的药理活性及安全性远好于L⁃IBU；IBU 在生命体内可以缓慢地消旋［1-3］。人们使用布洛芬减轻病痛，同时也给环境制造了污染，环境中残留布洛芬潜在的危险较大［4］。

基于不同手性IBU 作用的差异，学者们对IBU旋光异构进行了系列研究。文献［5-7］研究表明，气相IBU 旋光异构的能垒在280.0 kJ/mol 以上，说明孤立的IBU分子具有极好的稳定性；水分子簇的催化使IBU旋光异构的能垒降到约150.0 kJ/mol，说明水分子簇的催化可使IBU 缓慢消旋，文献［8］研究表明，水液相下氢氧根离子水分子簇的催化使IBU 旋光异构的能垒降到约40.0 kJ/mol，碱性水溶剂环境下IBU 可较快地旋光异构。文献［9-10］研究表明，IBU 分子在SWCNT（5，5）和SWCNT（6，4）内消旋的能垒约为240.0 kJ/mol，说明纳米管孔道对IBU 分子的消旋有限域催化作用。文献［11］研究表明，水与MOR 分子筛复合环境下IBU 消旋能垒约为124.3 kJ/mol，水与MOR分子筛复合环境对IBU旋光异构有较好的共催化作用，可作为实现IBU旋光异构的纳米反应器。

生命体是富水环境，糟糕的情绪、剧烈运动、吸烟和无处不在的电磁辐射都会使体内产生羟自由基（·OH），紫外线的照射会使环境中产生自由基［12］。基于如何使IBU 高效地发挥作用以及降低环境中残留布洛芬的危害，文献［13］对·OH 抽取α⁃H 及加成到苯环诱导的IBU 损伤进行了理论研究，结果表明，·OH 抽氢和·OH 加成导致的布洛芬损伤难以修复。这对指导人们服用IBU时应保持愉悦的心情和良好的生活习惯有着积极的意义，对人们利用·OH 治理环境中布洛芬带来的污染也有重要的意义。然而，文献［13］对·OH 抽取对异丙基苯基上的氢原子能否诱导布洛芬分子损伤未提及，不能使人们对·OH 诱导IBU 损伤有全面且深刻的认识。基于此，本工作对标题反应进行了研究。

1 研究与计算方法

考虑到反应体系存在氢键和范德华弱作用及水溶剂效应，使用色散校正泛函的WB97X-D［14］和自洽反应场理论的SMD 模型［15］方法，在6-31++G（d， p）基组水平对标题反应各个驻点的几何构型进行全优化，采用自然键轨道（NBO）方法计算相关体系的原子自然电荷（NPA）。为验证过渡态［16］确是连接我们期望的极小点，对过渡态进行IRC（内禀反应坐标）［17］计算。为获得相对可信的反应过程势能面并兼顾计算资源，采用多体微扰论的MP2［18］方法，在SMD/MP2/6-311++G（2df， pd）水平计算各驻点体系的单点能（自由基体系要改变自旋多重度，单点能计算统一自旋多重度），并对势能面上的能量进行零点振动能校正（矫正温度是298.15 K）。本研究工作以S⁃型的IBU 分子作为目标反应物，S⁃IBU 的7H 与羟自由基（·OH）形成的反应物复合物，记作S⁃IBU_7H·（·OH），其它体系用相似的形式表示。本工作S⁃IBU 损伤过程的过渡态和损伤产物仍然是S⁃型，为简便起见，没有给予标记。计算工作由Gauss⁃ian09［19］程序完成。

2 结果与讨论

以文献［8］稳定的IBU 构型为初始猜，优化的IBU 手性对映体的构型见图1。从图1可以看出，具有对称性的S⁃IBU 和R⁃IBU 的损伤机理应相同，本工作以S⁃IBU 为研究对象，对标题反应进行研究。研究表明，·OH 抽取苯环、亚甲基及次甲基上的氢原子均可诱导IBU 损伤，下面分别进行讨论。

2.1 羟自由基抽苯环的氢诱导IBU损伤

·OH 抽取苯环的7H、8H、9H 和10H 诱导IBU损伤反应历程见图2，反应势能面见图3。

图1 水液相环境下IBU分子手性对映体的几何构型Fig. 1 Geometries of chiral enantiomers for IBU molecule in water/liquid phase environment

·OH 抽取7H：首先是·OH 与S⁃IBU 的7H 作用，形成反应物复合物S⁃IBU_7H·（·OH）。而后，S⁃IBU_7H·（·OH）经7H 向34O 迁移的过渡态TS_7H·（·OH），形成产物复合物P*_7H·（H2O）。P*_7H 是S⁃IBU 失去氢原子7H（NPA 电荷计算表明TS_7H·（·OH）的7H 的电荷是0，因此，·OH抽取的是氢原子，相似之处不再解释）的损伤产物（本工作的*号表示产物是反应物的损伤产物，后面的相似之处不再解释），NPA 电荷计算表明：从S⁃IBU 到P*_7H，苯环上的6 个碳原子1C、2C、3C、4C、5C 和6C 所带电量从-0.040 e、-0.244 e、-0.241 e、-0.051 e、-0.247 e 和-0.243 e变 为-0.142 e、0.147 e、-0.345 e、-0.036 e、-0.258 e 和-0.226 e，均有明显的变化。S⁃IBU 失去氢原子7H 后，苯环上的电荷分布极大改变，亦即S⁃IBU 损伤了，后面相似的情况不再说明。最后，P*_7H·（H2O）的分子间氢键解离，形成P*_7H和H2O。·OH与S⁃IBU的7H作用，形成S⁃IBU_7H·（·OH）需要的能量是83.5 kJ/mol，P*_7H·（H2O）的分子间氢键解离能是5.6 kJ/mol。从S⁃IBU_7H·（·OH）到TS_7H·（·OH）过程，2C—7H 键长从0.108 7 nm 拉伸至0.119 7 nm 断裂，2C—7H 键长的拉伸幅度较小，所需能量不高；又TS_7H· （·OH） 中2C—7H—34O 的 键 角 是170.52°，比较接近平角，说明过渡态较稳定。因此TS_7H·（·OH）产生的内禀能垒只有40.8 kJ/mol。虽然TS_7H·（·OH）产生的内禀能垒不高，但反应物·O H和S⁃I B U作用形成S⁃I B U_7 H·（·OH）需要83.5 kJ/mol 的能量，因此，从反应物·OH 和S⁃IBU 经TS_7H·（·OH）到产物复合物P*_7H·（H2O）所需的能量应是124.3 kJ/mol。

·OH 抽 取8H：首先·OH 与S⁃IBU 的8H 作用，形成S⁃IBU_8H·（·OH），而后，S⁃IBU_8H·（·O H）经8 H 向3 4 O 迁移的过渡态T S _ 8 H·（·OH），形成损伤的产物P*_8H·（H2O），最后，P*_8H·（H2O）的分子间氢键解离，形成P*_8H和H2O。·OH 与S⁃IBU 的8H 作用形成S⁃IBU_8H·（·OH）需要的能量是119.8 kJ/mol，P*_8H·（H2O）的解离能是7.9 kJ/mol。从S⁃IBU_8H·（·OH）到TS_8H·（·OH），3C—8H 键长从0.108 6 nm 拉伸至0.120 5 nm；TS_8H·（·OH）中3C—8H—34O的键角是168.27°，羟自由基与羧基间存在弱氢键，过渡态较稳定。TS_8H·（·OH）只产生了4.6 kJ/mol 的能垒。TS_8H·（·OH）产生的能垒小于TS_7H·（·OH）产生的能垒许多，原因之一：S⁃IBU_8H·（·OH） 的34O 距离8H 是0.260 7 nm，小于S⁃IBU_7H·（·OH）的34O 到7H 距离0.261 3 nm，S⁃IBU_8H·（·OH）的羟自由基对8H 的库仑引力比S⁃IBU_7H·（·OH）的羟自由基对7H 的库仑引力大很多；原因之二：34O 和8H 的NPA 电荷之积是-0.366（-1.414 × 0.259），34O 和7H 的电荷之积是-0.100（-0.448 × 0.223），导致S⁃IBU_8H·（·OH）的·OH 对8H 的库仑引力比S⁃IBU_7H·（·OH）的·OH 对7H 的库仑引力大很多，因此，3C—8H 键断需要外界提供的能量就少很多。虽然TS_8H·（·OH）产生的内禀能垒很低，但反应物·OH和S⁃IBU作用形成S⁃IBU_8H·（·OH）需要119.8 kJ/mol 的能量，因此从反应物·OH 和S⁃IBU 经TS_8H·（·OH）到产物P*_8H·（H2O）所需的能量应是124.4 kJ·mol-1，与反应物·OH 和S⁃IBU 经TS_7H·（·OH）到产物P*_7H·（H2O）所需的能量124.3 kJ/mol基本相同。

·OH 抽取9H：·OH 与S⁃IBU 的9H 作用，形成S⁃IBU_9H·（·OH）。S⁃IBU_9H·（·OH）经9H向34O 迁移的过渡态TS_9H·（·OH），形成损伤产物的复合物P*_9H·（H2O）。最后P*_9H·（H2O）的分子间氢键解离，形成P*_9H 和H2O。·OH 与S⁃IBU 的9H 作用形成S⁃IBU_9H·（·OH），需要的能量是74.6 kJ/mol，P*_9H·（H2O）的氢键解离能是8.8 kJ/mol。从S⁃IBU_9H·（·OH） 到TS_9H·（·OH）的过程中，5C—9H 键长从0.108 7 nm 拉伸至0.121 2 nm，5C—9H 的拉伸大于从S⁃IBU_7H·（·OH）到TS_7H·（·OH）过程2C—7H 的拉伸，并且S⁃IBU_9H·（·OH）的34O 到9H 距离0.283 6 nm 也大于S⁃IBU_7H·（·OH）的34O 到7H 距离0.261 3 nm，S⁃IBU_9H·（·OH）的·OH 对9H 的库仑引力小，NPA 电荷计算进一步表明，S⁃IBU_9H·（·OH）的·OH 对9H 的库仑引力小，因此TS_9H·（·OH）产生的能垒是47.7 kJ/mol，大于TS_7H·（·OH）产生的能垒。反应物·OH 和S⁃IBU 作用形成S⁃IBU_9H·（·OH）需要74.6 kJ/mol 的能量，从反应物·OH 和S⁃IBU 经TS_9H·（·OH）到产物复合物P*_9H·（H2O）所需的能量是122.3 kJ/mol。

·OH 抽取10H：·OH 与S⁃IBU 的10H 作用，形成S⁃IBU_10H·（·OH）。S⁃IBU_10H·（·OH）经10H向34O 迁移的过渡态TS_10H·（·OH），形成损伤产 物 复 合 物P*_10H·（H2O）。最 后，P*_10H·（H2O）的氢键解离，形成P*_10H 和H2O。·OH 与S⁃IBU的10H作用形成S-IBU_10H·（·OH）需要的能量是117.8 kJ/mol，P*_10H·（H2O）的解离能是4.7 kJ/mol。相似于·OH 抽取8H 的情形，TS_10H·（·OH）产生的能垒很小，只有5.5 kJ/mol。·OH 和S⁃IBU 作用形成S⁃IBU_10H·（·OH）需要117.8 kJ/mol 的能量，从反应物·OH 和S⁃IBU 经TS_10H·（·OH）到产物复合物P*_10H·（H2O）所需的能量应是123.3 kJ/mol。

图2 羟自由基抽苯环上的氢诱导IBU损伤的反应历程（键长单位：nm）Fig.2 Reaction process of IBU damage induced by benzene ring-H abstraction of hydroxyl radicals（Bond length unit：nm）

从图3 可看出，·OH 抽取7H、8H、9H 和10H诱导IBU 损伤反应的能垒分别是124.3、124.4、122.3 和123.3 kJ/mol，在误差允许的范围内可认为相同。从图3可以看出，损伤逆反应的能垒分别是62.6、63.8、65.4 和62.0 kJ/mol，逆反应比正反应具有明显的优势，说明羟自由基抽苯环的氢诱导IBU 损伤的产物可以修复。从图3 还可以看出，反应物复合物都不稳定，羟自由基抽苯环氢诱导IBU 损伤也可以认为是羟自由基直接抽氢机理，羟自由基不与苯环的氢作用形成反应物复合物。

图3 羟自由基抽苯环的氢诱导IBU损伤反应的势能面Fig.3 Potential energy surfaces of IBU damage induced by benzene ring-H abstraction of hydroxyl radicals

2.2 羟自由基抽亚甲基的氢诱导IBU损伤

羟自由基抽取亚甲基的氢可以是羟自由基抽氢和羟自由基水分子簇抽氢两种方式，为节省篇幅，羟自由基水分子簇抽氢只讨论抽28H 的情况，羟自由基（水分子簇）抽27H 和28H 诱导IBU 损伤的反应历程见图4，反应势能面见图5。

·OH 抽亚甲基的27H：首先，是·OH 与S⁃IBU 的27H 作用，形成反应物复合物S⁃IBU_27H·（·OH）。而后，S⁃IBU_27H·（·OH）经27H 向34O迁移的过渡态TS_27H·（·OH）形成损伤产物复合物P*_27H·（H2O）。从S⁃IBU 到P*_27H，骨架碳原子13C、11C、1C、2C 和6C 所带电量从-0.270 e、-0.470 e、-0.040 e、-0.244 e 和-0.243 e变 为-0.334 e、0.115 e、-0.138 e、-0.217 e和-0.229 e，骨架二面角13C—11C—1C—6C的键角从-89.62°变为0.30°，骨架电荷分布显著变化和骨架的较大形变，说明S⁃IBU失去27 H后严重损伤。最后P*_27H·（H2O）的分子间氢键解离，形成P*_27H 和H2O。·OH 与S⁃IBU 的27H 作用，形成S⁃IBU_27H·（·OH）所需能量是88.5 kJ/mol，P*_27H·（H2O）的分子间氢键解离能是8.2 kJ/mol。从S⁃IBU_27H·（·OH）到TS_27H·（·OH），11C—27H 的键长从0.110 4 nm 拉伸至0.121 7 nm断裂，键长小幅拉伸所需要的能量不高，又TS_27H· （·OH） 的 11C—27H—34O 的 键 角 是177.59°，接近平角，说明过渡态较稳定，TS_27H·（·OH）产生了8.9 kJ/mol 的内禀能垒。但反应物·OH 和S⁃IBU 作用形成S⁃IBU_27H·（·OH）需要88.5 kJ/mol 的能量，因此从反应物·OH 和S⁃IBU 经TS_27H·（·OH） 到产物复合物P*_27H·（H2O）所需能量应是97.4 kJ/mol。

·OH 抽亚甲基的28H：与抽27H 的机理相似，首先·OH 与S⁃IBU 的28H 作用，形成反应物S⁃IBU_28H·（·OH）。接着，S⁃IBU_28H·（·OH）经28H 向34O 迁移的过渡态TS_28H·（·OH），形成损伤产物复合物P*_28H·（H2O）。·OH 与28H 作用，形成S⁃IBU_28H·（·OH）需要能量83.6 kJ/mol，P*_28H·（H2O）的分子间氢键解离能是5.8 kJ/mol。TS_28H·（·OH）产生的内禀能垒是21.1 kJ/mol，此能垒大于TS_27H·（·OH）产生的内禀能垒，原因是从S⁃IBU_28H·（·OH）到TS_28H·（·OH） 键长11C—28H 的拉伸幅度大。从反应物·OH 和S⁃IBU 越过TS_28H·（·OH）所需能量是104.7 kJ/mol。

（·OH）·H2O 抽28H：与·OH 抽28H 的机理相似，水分子没参与反应，只是起了稳定·OH 位置的作用。首先是（·OH）·H2O 与28H 作用，形成反应物复合物S⁃IBU_28H·［（·OH）·H2O］。接着，S⁃IBU_28H·［（·OH）·H2O）］ 经H2O 辅助·OH抽氢过渡态TS_28H·［（·OH）·H2O］，形成损伤产物复合物P*_28H·（H2O）2。（·OH）·H2O 与28H 作用，形成S⁃IBU_28H·［（·OH）·H2O］需要的能量是81.6 kJ/mol，P*_28H 与（H2O）2的解离能是1.9 kJ/mol。TS_28H·［（·OH）·H2O］产生的内禀能垒是18.4 kJ/mol。从反应物（·OH）·H2O 和S⁃IBU 越过TS_28H·［（·OH）·H2O］所需能量是100.0 kJ/mol。

图5 羟自由基抽亚甲基的氢诱导IBU损伤反应的势能面Fig.5 Potential energy surfaces of IBU damage induced by methylene-H abstraction of hydroxyl radicals

从图5 可以看出，·OH 抽亚甲基的27H 和28H诱导IBU 损伤反应能垒分别是97.4 和104.7 kJ/mol，（·OH）·H2O抽取亚甲基的28H诱导IBU损伤反应的能垒是100.0 kJ/mol，在误差允许的范围内可以认为这3个能垒基本相同，没有哪种抽氢方式具有明显的优势。从图5还可以看出，损伤逆反应的能垒分别是128.7、137.1 和131.3 kJ/mol，逆反应与正反应相比较明显处于劣势，但逆反应可以十分缓慢地进行，说明·OH 抽亚甲基上的氢诱导IBU 损伤的产物可以修复，只是很困难。从图5 还可以看出，反应物复合物都不稳定，·OH 抽亚甲基氢诱导IBU 损伤也可以认为是·OH 直接抽H 机理，·OH不与亚甲基H作用形成反应物复合物。

2.3 羟自由基抽次甲基的氢诱导IBU损伤

·OH 抽取次甲基的29H 诱导IBU 损伤的反应历程见图6，反应势能面见图7。

首先是·OH 与S⁃IBU 的29H 作用，形成反应物复合物S⁃IBU_29H·（·OH）。而后，S⁃IBU_29H·（·OH） 经29H 向34O 迁 移 的 过 渡 态TS_29H·（·OH），形成损伤产物复合物P*_29H·（H2O）。从S⁃IBU 到P*_29H，骨架碳原子13C、15C、14C 和11C 所带电量从-0.270 e、-0.681 e、-0.681 e 和-0.470 e 变 为0.075 e、-0.737 e、-0.737 e 和-0.523 e，骨架二面角13C—15C—14C—11C 从-126.60°变为-156.09°，二面角15C—13C—11C—1C 从62.52°变为78.229°，键角15C—13C—14C 从110.83°变为118.69°，骨架电荷分布显著变化，骨架形变较大，说明S⁃IBU 失去29H 后严重损伤。·OH 与S⁃IBU 的29H 作用，形成S⁃IBU_29H·（·OH）需要的能量是21.6 kJ/mol，P*_29H·（H2O）的分子间氢键解离能是14.8 kJ/mol。从S⁃IBU_29H·（·OH）到TS_29H·（·OH），13C—29H 键长从0.110 0 nm 拉伸至0.127 9 nm 断裂，键长小幅拉伸，又TS_29H·（·OH）的13C—29H—34O 的键角是167.96°，接近平角，过渡态较稳定，TS_29H·（·OH）产生了46.8 kJ/mol 的内禀能垒。反应物·OH 和S⁃IBU 作用形成S⁃IBU_29H·（·OH）需21.6 kJ/mol 的能量，反应物·OH和S⁃IBU 越过TS_29H·（·OH）所需能量是68.4 kJ/mol。

图6 羟自由基抽次甲基的氢诱导IBU损伤的反应历程（键长单位：nm）Fig.6 Reaction process of IBU damage induced by methenyl-H abstraction of hydroxyl radicals（Bond length unit：nm）

图7 羟自由基抽次甲基的氢诱导IBU损伤反应的势能面Fig.7 Potential energy surfaces of IBU damage induced by methenyl-H abstraction of hydroxyl radicals

从图7 可看出，·OH 抽次甲基的29H 诱导IBU损伤反应的能垒是68.4 kJ/mol，此能垒不高，此损伤反应可以温和地进行。与图3 和图5 比较可以看出，·OH 抽次甲基H 比·OH 抽亚甲基H 和苯环的H 诱导IBU 损伤反应均具有明显的优势。从图7还可看出，损伤逆反应的能垒是190.4 kJ/mol，通常情况下逆反应不能进行，说明·OH 抽次甲基H诱导IBU损伤的产物不能修复。

3 结 论

本工作在 SMD/ MP2/6-311++G(2df, pd)/WB97X-D/6-31++G(d, p)水平，对水液相环境下羟自由基抽对异丙基苯基氢诱导的IBU损伤机理进行了研究，综上得到如下结论：

1） 羟自由基抽取苯环、亚甲基及次甲基上的氢原子均可诱导IBU分子损伤。

2） 羟自由基抽苯环上不同位置的氢原子的能垒大约是123.0 kJ/mol，逆反应的能垒大约是63.0 kJ/mol，羟自由基抽苯环的氢诱导IBU 损伤的反应较难进行，损伤的IBU分子可以修复。羟自由基抽亚甲基上不同的氢原子的能垒大约是100.0 kJ/mol，逆反应的能垒大约是131.0 kJ/mol，羟自由基抽亚甲基上的氢诱导IBU 损伤的反应可以缓慢进行，损伤的IBU分子较难修复。羟自由基抽次甲基氢原子的能垒是68.4 kJ/mol，逆反应的能垒是190.4 kJ/mol，羟自由基抽次甲基的氢诱导IBU 损伤的反应可以温和地进行，损伤的IBU 分子不能修复。

结果表明：水液相环境下羟自由基抽对异丙基苯基的氢诱导IBU损伤的反应中，羟自由基抽次甲基氢原子诱导的IBU损伤具有绝对的优势。