基于深度学习技术探讨乳腺X线密度与乳腺癌临床及病理的相关性

深圳市人民医院放射科，暨南大学第二临床医学院，广东 深圳 518010

乳腺X线密度（mammographic density，MD）反映了乳腺中纤维腺体和脂肪组织等的构成比，主要通过不同X线衰减程度来评估。研究表明，MD是乳腺癌重要的独立危险因素之一［1］，致密型乳腺女性与非致密型乳腺女性相比，患乳腺癌风险增加了4～6倍［2-3］。致密型乳腺不仅增加了患乳腺癌的风险，还会降低乳腺X线摄影的灵敏度，使肿瘤难以检测。乳腺癌是高度异质性的肿瘤，不同的临床、病理学指标预示着乳腺癌预后的差异。既往关于MD与年龄、病理学指标的相关性研究较少，且MD的评估大多是基于乳腺密度组织的构成比例或三维体积比例范围。而第5版乳腺影像报告和数据系统（Breast Imaging Reporting and Data System，BI-RADS）［4］指出乳腺密度对于乳腺X线摄影灵敏度的影响远大于乳腺纤维腺体密度组织的百分比对乳腺癌风险的预测作用，为了强调乳腺密度描述的重要性，因而取消了乳腺密度组织的构成比范围。本研究结合新的深度学习技术，在第5版新的乳腺腺体构成分类的基础上评估MD，探讨年龄、病理学指标与MD的相关性，进一步证实MD对乳腺癌治疗及预后指导的意义。

1 资料和方法

1.1 研究对象

回顾并分析2019年4月—2019年12月于深圳市人民医院就诊并符合以下纳入标准的乳腺癌患者。纳入标准：① 经术后病理学检查证实的乳腺癌；② 术前均行双侧乳腺X线摄影检查；③ 完整的临床、病理学及术后免疫组织化学（immunohistochemistry，IHC）资料。排除标准：假体植入或注射隆胸术后。共纳入205例患者，均为女性，年龄29～83岁，平均年龄（51.5±11.1）岁。

1.1.1 病理学分析

所有患者经病理学检查证实为乳腺癌，对术后切除标本行IHC染色，检测雌激素受体（estrogen receptor，ER）、孕激素受体（progesterone receptor，PR）、人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）及细胞增殖指数（Ki-67）表达状况。ER、PR阳性细胞数≥1%为阳性，ER、PR阳性细胞数＜1%为阴性。HER2通过IHC染色结果来判定浸润性癌细胞的细胞膜着色情况，结果分为（-）、（+）、（++）和（+++），IHC（-/+）为阴性，IHC（+++）为阳性，若IHC（++）则进一步用荧光原位杂交技术（fluorescencein situhybridization，FISH）来判定：HER2阳性为HER2基因扩增或FISH阳性。Ki-67阳性细胞数≥20%为阳性，阳性细胞数＜20%为阴性。

1.2 乳腺X线检查方法

采用德国Siemens公司Mammomat Inspiration数字乳腺机X射线系统，所有患者常规拍摄双侧乳腺头尾位及内外侧斜位，选择自动曝光控制模式。

1.3 深度学习乳腺腺体分型系统

本研究采用深度学习（deep learning，DL）系统对纳入的所有乳腺X线摄影图像进行MD评估分类，DL系统是平安科技（深圳）有限公司开发的乳腺钼靶智能辅助诊断系统，系统的算法模型已经完成建立，以标准的医学数字成像和通信（Digital Imaging and Communications in Medicine，DICOM）数据作为输入，自动识别并分析乳腺构成显示MD的分类。该系统的腺体分型算法是基于残差单元的金字塔残差网络模型。模型结构为：输入层+金字塔模块1+金字塔模块2+金字塔模块3+金字塔模块4+输出层。对于原始的ResNet，输入数据将经过7×7卷积层，然后输入到4个残差单元，最后通过平均池得到一个长度为类别数目的一维向量，最后根据训练数据集组件参照第5版BI-RADS标准定义遵循规则（C＞D＞B＞A）为患者投票确定最终的密度类别（图1）。

图1 深度学习乳腺腺体分型流程图

1.4 图像分析

首先所有乳腺X线摄影图像经DL系统进行评估分类，然后由1名从事乳腺影像诊断有3年工作经验的放射科医师在不知道临床及病理学资料的情况下结合DL系统独立完成评估，给出最终的分类，用于后续评估。参照2013版BI-RADS中的分型标准（取消乳腺密度构成比范围）对乳腺X线摄影所示乳腺构成分类（图2）进行评价。① a型：乳腺内几乎全部是脂肪组织；② b型：乳腺内散在纤维腺体密度区域；③ c型：乳腺组织密度不均，可能使小的肿块被遮挡；④ d型：乳腺组织极度致密，使X线检查灵敏度降低。将a型和b型乳腺患者纳入非致密组，c型和d型乳腺患者纳入致密组。

1.5 统计学处理

采用SPSS 22.0软件进行统计分析。采用χ2检验比较非致密组与致密组临床（年龄、绝经状态、家族史）及病理学（肿瘤大小、组织学分级、淋巴结状态、是否神经或脉管侵犯、病理学类型及各IHC指标）资料的差异性，采用Spearman等级相关分析MD（分a型、b型、c型和d型）与年龄、PR表达状态的相关性。P＜0.05为差异有统计学意义。

图2 典型病例乳腺X线摄影图像

2 结 果

2.1 非致密型乳腺与致密型乳腺临床及病理学资料的比较

205例乳腺癌患者，非致密组共56例，其中a型乳腺8例，b型乳腺18例。致密组共149例，其中c型乳腺117例，d型乳腺32例。致密组与非致密组间年龄组、绝经状态的差异有统计学意义（P＜0.001），年龄组小、绝经前的MD高于年龄组大和绝经后，而家族史的差异无统计学意义（P＞0.05）。两组间PR表达状态差异有统计学意义（P＜0.05），致密组PR阳性表达率（77.85%，116/149）高于非致密组（60.71%，34/56），而肿瘤大小、组织学分级、淋巴结状态、是否神经或脉管侵犯、病理学类型、ER、HER2及Ki-67表达情况的差异均无统计学意义（P均＞0.05，表1）。

2.2 MD与年龄、PR表达状态的相关性

MD在不同年龄组和P R表达状态的分布如表2所示，MD与年龄呈显著负相关性（r=-0.481，P＜0.001），与PR表达状态呈正相关性（r=0.196，P＜0.05）。随着年龄组的增大，致密型乳腺随之减少（图3）。在4型乳腺X线BI-RADS密度分类中，c型和d型乳腺的PR阳性表达率（75.21%，88/117；87.50%，28/32）均高于a型和b型乳腺（62.50%，5/8；60.42%，29/48）。

表1 非致密组与致密组临床及病理学资料的比较

表2 年龄、PR表达与MD的相关性

图3 不同年龄组MD的分布

3 讨 论

在临床实践中，MD主要根据BI-RADS进行分类，这种方法依赖于放射科医师的视觉主观评估，且已被证实具有显著的医师内和医师间的差异性［5-7］，不能准确地检出乳腺病灶及早期筛查乳腺癌。随着计算机技术的发展，现已有美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准的2个软件程序（Quantra和Volpara）可用以自动计算乳腺体积密度百分比［8］，不受主观因素影响，且采用三维技术，评估MD更加全面客观，但仍然是基于计算出的体积密度百分比例转换而成MD类别，不能反映第5版BI-RADS分类中强调的遮蔽效应。本研究设计的优势在于：MD采用DL系统进行辅助评估分类，其具有模拟人脑分析理解数据的优势，尤其适合于模拟人工视觉评估MD分类，并参照第5版BI-RADS分类设计算法，结合医师的二维视觉评估和DL系统的三维特征提取，更能保证MD测量的一致性和准确性，最大限度减少因实验者的主观差异而影响研究结果的可靠性。

研究表明，MD为乳腺癌的独立危险因素［1，9］。乳腺密度与胶原、基质和上皮组织等成分有关，上皮细胞的增生和成纤维细胞的活跃状态，可使乳腺密度增加，也可能与患乳腺癌的风险呈正相关［10-11］。本组研究资料中，乳腺癌患者以致密型乳腺为主，约占72.68%（149/205），这也可能是因为本研究纳入对象均为中国女性，由于种族差异，与欧美女性相比腺体密度更高，且患乳腺癌的年龄更早［12-13］。并且本研究MD分类采用第5版BI-RADS标准，即使腺体组织含量不足50%，但只要乳腺内局部腺体致密可能掩盖小病灶，均判为c型乳腺，这使得致密型乳腺有所增加。生理状态下，随着年龄的增大或绝经期的到来，体内雌激素分泌减少，使得乳腺终末小叶单位及其腺泡结构萎缩，纤维腺体组织逐渐被脂肪组织所替代，从而使乳腺密度逐渐减低。本研究结果显示，绝经前致密型乳腺明显多于绝经后，且随着年龄组的增大，致密型乳腺逐渐减少，与文献报道一致［14-15］。

乳腺癌是一种高度异质性疾病，其肿瘤组织形态各异，表达多种分子标志物。研究［16-18］表明，乳腺癌患者的淋巴结状况、肿瘤大小、Ki-67、核分级和组织学亚型等已知因素对患者预后有重要影响。本研究结果显示，致密组与非致密组乳腺癌的肿瘤大小、组织学分级、淋巴结状态、是否神经或脉管侵犯、病理学类型、ER、HER2及Ki-67表达情况的差异亦均无统计学意义，仅PR表达有统计学意义（P＜0.05），与Hwang等［19］研究结果一致。而另有研究表明，较高的MD与肿瘤的侵袭性特征相关，Yaghjyan等［20］分析绝经后乳腺癌患者的MD发现，不同肿瘤大小、组织学分级、病理学类型和ER表达的MD差异有统计学意义。Bertrand等［21］也根据不同年龄分组研究得出，MD与肿瘤大小，淋巴结状态、ER和HER2表达有关。上述研究结果的不一致，可能与研究纳入人群种族、年龄、月经状态不同，体质量指数及激素水平也存在差异有关。

激素受体ER和PR大量存在于乳腺上皮细胞的细胞核中，在乳腺上皮细胞的生长和分化中发挥着重要作用，部分细胞在肿瘤发生过程中仍然保留着这些受体，临床上称激素依赖型乳腺癌，故乳腺癌细胞的生长增殖仍然受内分泌水平的调控。研究表明，ER和PR阳性表达率较高的乳腺癌，内分泌治疗的疗效及预后更好［22］。更有早期临床研究表明，PR表达对乳腺癌预后的影响较ER表达更为显著，是乳腺癌更具有代表性的预后指标［23］。目前，国内MD与ER、PR相关性的研究较少，本研究结果显示，MD与PR表达呈正相关性，与其他学者研究一致［19，24］。但也有研究［20-21］得出不同结论，认为MD与ER表达相关，而与PR表达无明显相关。这可能与肿瘤异质性（与激素代谢相关的基因在乳腺密度的确定中起作用）［25］、患者选择及研究方法不一样有关。

综上所述，乳腺是雌激素和孕激素作用的靶器官之一，年龄较小、绝经前乳腺癌患者以致密型乳腺多见。MD与PR表达有一定的相关性，通过MD预测乳腺癌激素受体表达情况，对指导乳腺癌的内分泌治疗及判断预后具有重要的意义。本研究数据量有限，未能进行多因素研究，且MD的评估初次采用取消腺体组织比例的分类，重新定义b和c型乳腺构成分类，结果可能会产生一定的偏倚，但第5版BI-RADS明确指出经临床实践验证，新的分类并没有对不同类别的比例造成太大的改变，因此本研究对临床仍具有指导意义，且更加符合临床的实践诊断。往后需增大样本量，针对不同人群、月经状态、体质量指数、生育状况及激素水平等进行前瞻性研究进一步证实。