1例凝血因子Ⅻ缺乏症个案分析并文献复习

殷雨梅，白 洁，李 芳,2，黄 鑫，朴文花,2△

1.宁夏回族自治区人民医院临床医学检验诊断中心，宁夏银川750002；2.西北民族大学第一附属医院检验科，宁夏银川 750002

凝血因子Ⅻ缺乏症是由自身凝血因子Ⅻ基因异常或其他基础疾病继发引起的凝血因子Ⅻ活性下降而导致的一种凝血因子缺乏症。患者常无出血等临床表现，但有血栓形成倾向，多在外科手术前筛查凝血功能时发现活化部分凝血活酶时间(APTT)延长[1-2]。2018年10月，宁夏回族自治区人民医院收治1例因凝血功能异常而最终诊断为凝血因子Ⅻ缺乏症的产妇，现将病例报道如下。

1 病例资料

患者，女，回族，19岁，妊娠期高血压病-早发型子痫前期重症，第一胎孕34+2周先兆早产，于2018年10月28日晚就诊于宁夏回族自治区人民医产科，2018年10月29日凌晨行剖宫术产子，产中无异常出血。剖宫术前筛查发现：APTT升高，为68.1 s(正常参考范围26.0～42.0 s)，凝血酶原时间(PT)10.7 s(正常参考范围8.8～13.8 s)，凝血酶时间(TT)14.8 s(正常参考范围10.0～18.0 s)，纤维蛋白原(FIB)3.94 g/L(正常参考范围2.20～5.00 g/L)，纤维蛋白原降解产物(FDP)5.59 μg/mL(正常参考范围0.00～2.01 μg/mL)，超敏D-二聚体(D-D)0.720 μg/mL(正常参考范围0.000～0.243 μg/mL)，肝、肾功能正常，考虑可能与子痫前期重度有关。术后2018年10月29日复查凝血功能示APTT为50.8 s,为预防术后静脉血栓，患者皮下注射低分子肝素。2018年10月31日复查凝血功能示APTT升高，为82.7 s,暂停低分子肝素，因患者无活动性出血，继续观察。2018年11月1日APTT继续升高至103.2 s,因患者无出血，心、肺、肝、脾未见异常，仍考虑为术后引起的内源性凝血消耗过多，请血液科会诊考虑为内源性凝血功能异常，建议完善相关检查，自身抗体谱及抗核抗体基本正常，并输注普通冰冻血浆及维生素K1。2018年11月2日输完血浆后复查APTT降至正常(31.0 s)，2018年11月4日出院前复查凝血功能示APTT为36.6 s，建议定期复查凝血功能。

患者2018年12月初无明显诱因出现头痛、头晕、呕吐、晕厥、意识丧失，在当地医院复查凝血常规，APTT升高至112.9 s，随后收住宁夏回族自治区人民医血液科，查凝血全套，APTT明显升高，为356.6 s，其他结果正常。APTT纠正实验：患者血浆与健康者血浆1∶1混合，立即纠正，考虑凝血因子缺乏，给予输注血浆、冷沉淀及维生素K1补充凝血因子。2018年12月12日复查凝血功能恢复正常，APTT为33.9 s，凝血因子Ⅷ为134.5%(正常参考范围为50.0%～150.0%)，排除凝血因子Ⅷ缺乏，12月13日复查APTT为34.9 s，因患者凝血功能已纠正，病情平稳，家属要求出院，嘱咐患者定期复查、随诊。由于宁夏回族自治区人民医未开展凝血因子异常的其他相关检测，为明确诊断建议患者去上级医院进一步检查以明确诊断。2019年1月17日患者在北京协和医院做了APTT纠正实验、凝血因子、凝血因子抑制物、病理性抗凝物及自身免疫相关检查，最后考虑为凝血因子Ⅻ缺乏症。

2 实验室及其他检查

2.1APTT纠正实验 按照图1进行纠正实验：Rosner指数(RI)=(纠正-立即APTT-健康者混合血浆APTT)×100/患者血浆APTT，当RI≤11.0，表示纠正,提示凝血因子缺乏[血浆激肽释放酶(PK)、高分子量激肽(HMWK)、凝血因子Ⅻ、Ⅺ、Ⅸ、Ⅷ、Ⅹ、Ⅴ]。当RI>11.0,表示未纠正，提示存在凝血因子抑制物及抗心磷脂抗体等抗凝物(如Ⅷ抑制物、抗心磷脂抗体、抗β2-GPI抗体、狼疮抗凝物等)，需进一步做步骤4～7纠正实验。当(纠正-2 h APTT-患者、正常血浆分别孵育2 h后混合检测APTT)>3.0 s，提示存在因子抑制物。

注：纠正-立即APTT为患者血浆和正常混合血浆1∶1混合后立即检测结果；患者血浆-2 h APTT、健康者混合血浆-2 h APTT分别为患者血浆、健康者混合血浆37 ℃孵育2 h后检测结果；纠正-2 h APTT为患者血浆和健康者混合血浆1∶1混合37 ℃孵育2 h后检测结果。

该患者2018年12月收住宁夏回族自治区人民医血液科后APTT(纠正-立即)实验RI=(33.7-28.5)×100/356.6=1.5，RI≤11.0，被纠正，提示凝血因子缺乏，由于该患者平日无自发出血或凝血异常，且凝血因子中FⅫ缺乏不容易引起出血，因此,宁夏人民医院初步推测凝血因子Ⅻ缺乏的可能性大。

2.2其他检查 血常规、肝、肾功能、抗核抗体、自身抗体谱、风湿、免疫球蛋白等结果基本正常，体格检查结果基本正常。

2.3北京协和医院检查 患者血浆APTT为119.3 s，健康者混合血浆的APTT为25.5 s，纠正-立即APTT为27.3 s，RI=(27.3-25.5)×100/119.3=1.5，RI≤11.0，被纠正，提示凝血因子缺乏。内源性凝血因子检查结果为凝血因子Ⅻ活性(FⅫ:C)减低44.6%(正常参考范围为50.0%～150.0%)；其他的凝血因子Ⅷ:C、Ⅷ:Ⅰ、Ⅸ:C、Ⅺ:C、血管性血友病因子(VWF：Ag)均正常，狼疮抗凝物(LA)、抗心磷脂抗体IgA(ACL-IgA)、抗β2糖蛋白1-IgA(β2-GP1-IgA)、抗核抗体、抗双链DNA抗体、自身抗体谱均阴性。

2.4个人及家族史 患者自诉平日身体健康，无自发出血或凝血异常，无流产史，无各种慢性病、传染病、自身免疫病、肿瘤及血液病史。

3 讨 论

凝血因子Ⅻ缺乏症的诊断目前主要依赖实验室检查[3]。当APTT延长，PT正常，凝血因子Ⅻ:C<正常的50.0%即可诊断。该患者APTT延长，PT正常，凝血因子Ⅻ:C减低，结果为44.6%，同时患者纠正-立即APTT实验可纠正，提示凝血因子缺乏(可排除APTT不能纠正时的凝血因子抑制物、抗心磷脂抗体等抗凝物引起的凝血功能异常)，患者在宁夏回族自治区人民医检测凝血因子Ⅻ:C正常，而且输注普通血浆(不含凝血因子Ⅷ)APTT可纠正，进一步排除凝血因子Ⅷ缺乏，一般当凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ、vWF、Ⅴ、Ⅹ缺乏时不仅表现为APIT延长，同时伴严重出血，且因患者平日及妊娠期间均无出血及血栓症状，所以宁夏回族自治区人民医考虑凝血因子Ⅻ缺乏的可能性大[PK和HMWK缺乏极罕见]，北京协和医院检查出凝血因子Ⅻ活性减低，其他凝血因子(Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ)和VWF：Ag均正常，病理性抗凝物(LA、抗ACL-IgA、β2-GP1-IgA)均阴性，抗核抗体、抗双链DNA抗体、自身抗体谱均阴性，与之前宁夏回族自治区人民医的检查及推测一致。由于经济原因患者未做基因检测，家属也未做凝血功能及基因相关检测，只能通过宁夏回族自治区人民医及北京协和医院的相关检查，再结合患者的病历资料，排除妊娠(产后APTT依然出现延长)及其他基础疾病继发的可能，考虑遗传性凝血因子Ⅻ缺乏症可能性大。

凝血因子Ⅻ是由596个氨基酸组成的单链糖蛋白，全长2 044 bp，相对分子质量为80×103，基因定位于5号染色体长臂5q33_qter，长约12 kb，由14个外显子和13个内含子组成[4]。它是肝脏合成的一种丝氨酸蛋白酶，是凝血接触途径的重要组成因子，在HMWK和血浆PK共同参与下激活内源性凝血途径，即接触途径，参与生理性止血、纤溶[5]。凝血因子Ⅻa能激活两种丝氨酸蛋白酶——凝血因子Ⅺ和血浆前激肽释放酶，前者通过激活内源性凝血途径促凝，进而导致动静脉血栓的形成；后者刺激激肽释放酶-激肽系统释放缓激肽来促进炎性反应，其中血栓形成和炎性反应之间的相互作用又会导致缺血性脑卒中[6]。此外，凝血因子Ⅻ在调节血管通透性及活化补体途径方面也起到重要作用[7]。也有研究认为，凝血因子Ⅻ基因c46T的多态性可能与不明原因复发性流产的发生有关[8]。

凝血因子Ⅻ缺乏症分为遗传性及获得性两种类型。遗传性凝血因子Ⅻ缺乏症是由位于染色体5q33-qter的凝血因子Ⅻ基因突变所致的常染色体隐性遗传病，部分家系为显性遗传。遗传性凝血因子Ⅻ缺乏症是一种罕见的凝血因子缺陷症，临床上无明显的出血表现，仅表现为APTT延长，多为术前、有创操作前或查体偶然发现。对于凝血因子Ⅻ缺乏无出血倾向的解释，研究表明，外源性凝血途径是体内凝血激活的主要途径，而由接触系统启动的内源性凝血在体内凝血过程中不发挥主要作用，同时，外源性凝血途径激活形成的Ⅶa-TF复合物也能激活内源性途径凝血因子Ⅸ(选择通路)，从而导致凝血激活，单纯凝血因子Ⅻ缺乏对凝血过程无明显影响，所以，此类患者一般无出血倾向[9]。虽然凝血因子Ⅻ缺乏常不引起出血表现，但由于第一个被发现凝血因子Ⅻ缺乏的患者死于肺栓塞[10]，因此，多年来人们认为凝血因子Ⅻ缺乏与血栓生成有关。有学者通过动物实验提出，凝血因子Ⅻ在止血过程中并不必需，但可促成病理性血栓，通过针对凝血因子Ⅻ来改善与其相关的凝血疾病在体内的发病情况，认为凝血因子Ⅻ缺乏是预防血栓的保护性因素，甚至提出在血栓栓塞疾病中可考虑将凝血因子Ⅻ作为抗栓治疗的靶点[11]。

获得性凝血因子Ⅻ缺乏症是由基础疾病继发导致的，如妊娠、药物、自身免疫性疾病、严重肝脏及肾脏疾病、血液病或者肿瘤等[5]，其APTT延长而无法纠正，是由于原发病导致体内出现了凝血因子抑制物、狼疮等病理性抗凝物。

对于怀疑凝血因子Ⅻ缺乏的患者(即APTT延长，而无出血倾向的患者)，要完善患者的凝血功能、凝血因子及其抑制物、病理性抗凝物及基因相关检测，以及有无基础疾病；同时，患者家属的相关检测，尤其是基因检测，对于鉴别遗传性还是获得性凝血因子Ⅻ缺乏症也至关重要。对于凝血因子Ⅻ缺乏的患者，还需定期复查凝血功能，以减低风险。