肝动脉化疗栓塞联合索拉菲尼治疗肝细胞癌疗效的Meta分析

李恒张志勇赵红蕾王兴东李国柱梁涛

1.定西市人民医院，甘肃 定西743000；2.甘肃省肿瘤医院，甘肃 兰州730050

原发性肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是严重危害人类健康的常见恶性肿瘤［1］。肝动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是临床实践指南推荐针对中期HCC的标准治疗［2-5］。索拉非尼是一种口服多激酶抑制剂，能抑制TACE后促血管生成因子的激增。由于TACE和索拉非尼均显示可延长不可切除HCC患者的生存期［6-8］，因此，两者联合可能改善临床结局，并且已有相关随机对照研究开展，因此，本研究采用Meta分析方法评估TACE联合索拉菲尼和单用TACE治疗HCC安全性和有效性的比较，以期为临床应用提供参考。

1 材料与方法

1.1 文献检索策略 计算机检索PubMed、The Cochrane Library、EMBASE、中国期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库、万方数据库，同时追溯纳入研究的参考文献，收集TACE联合索拉菲尼对比TACE疗效比较的随机对照临床研究/试验，检索时限均从建库至2019年12月20日。英文检索词包括：Hepatocellular Carcinoma、Liver Neoplasm、Hepatic Neoplasm、Hepatocellular Cancer、Therapeutic？Chemoembolization、transcatheter arterial chemoembolization、TACE等；中文检索词包括：肝癌、HCC、肝脏恶性肿瘤、HCC、经动脉化疗栓塞术、TACE等。所有检索采用自由检索与主题检索相结合的方式。见图1。

图1检索策略

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：①随机对照研究，不论是否采用盲法；②经病理或影像诊断的不能耐受手术切除治疗、无肝内大血管浸润或肝外转移的HCC患者；③实验组或观察组采用TACE联合索拉菲尼治疗，对照组采用TACE治疗；④两组病例的近期、远期疗效及毒副反应。排除标准：排除社论、评论、综述、勘误、研究计划书类文献以及Jadad评分＜3分的质量过低的文献。

1.3 文献筛选及数据提取 由两名研究人员独立筛选文献和提取资料，对有分歧而难以确定是否纳入的研究通过研究组讨论决定是否纳入。提取资料主要包括：①一般资料：题目、作者姓名、发表日期和文献来源等；②研究对象特征、索拉菲尼治疗剂量以及TACE治疗药物等资料；③观察指标：近期、远期疗效及毒副反应；④文献质量评价的相关信息。

1.4 质量评价 对纳入的随机对照研究使用Jadad量表评价，Jadad量表从随机方案及其隐匿、盲法、退出与失访病例的原因及病例数3个方面进行评价，采用0～5分计分法，≤2分认定为低质量研究，≥3分则认为质量较高。质量评价由两名研究人员同时独立进行，产生分歧时经讨论后由第三方进行裁决。

1.5 统计学分析 采用STATA12.0软件进行Meta分析，对于时间事件变量以（hazard ratio，HR）为效应量，二分类资料以相对危险度（relative risk，RR）为效应量。各纳入研究结果之间的异质性采用χ2检验，根据Cochrane系统评价指导手册，异质性显著性水平设定为P=0.1，I2设定为50%，当P＞0.1，I2≤50%时，各研究结果之间的异质性可接受，采用固定效应模型进行合并分析；当P≤0.1，I2＞50%时，通过亚组分析和回归分析尽量找出异质性来源，若找不到异质性来源则用随机效应模型进行数据合并；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选流程图及结果 初检出相关文献1788篇，经逐层筛选后，最终纳入6篇文献，为6篇随机对照临床研究［9-14］。见图2。

2.2 纳入研究的基本特征及质量评价结果 纳入符合条件的6项随机对照临床试验［9-14］，共675例HCC患者采用TACE联合索拉菲尼，671例HCC患者采用TACE。各研究的基本特征及风险评估结果，见表1。根据表1中质量评价结果各纳入文献质量均为高质量文献。

2.3 Meta分析结果

图2文献筛选流程图

2.3.1 疾病进展时间（time to progress，TTP）。纳入6项研究［9-14］均报告了TTP。经异质性检验显示：各研究结果间无显著异质性（I2=35.5%，P=0.17），故采用固定效应模型进行分析。汇总结果显示，TACE联合索拉菲尼治疗HCC后疾病出现进展的中位时间比TACE治疗延长（HR=0.798，95%CI0.695～0.917；P=0.001）。见图3。

2.3.2 总生存率（overall survival，OS）。3项研究［9，12，13］报告了OS相关的HR及95%CI，经异质性检验显示：各研究结果间无异质性（I2=0.0%，P=0.823），故采用固定效应模型进行分析。汇总结果显示，TACE联合索拉菲尼对比TACE治疗HCC的生存率（HR=0.940，95%CI0.761～1.161；P=0.567），差异无统计学意义。见图4。

2.3.3 近期疗效。纳入4项研究［9，10，13，14］报告了近期疗效，经异质性检验显示，完全缓解（complete remission，CR）、部分缓解（partial remission，PR）、疾病稳定（diseasestability，SD）、疾病进展（disease progression，PD）、客观缓解率（objective remission rate，ORR）、疾病控制率（disease control rate，DCR）在各研究结果间无异质性（I2均为0.0%，P依次为0.892、0.768、0.917、0.643、0.926、0.919），故采用固定效应模型进行分析，合并结果显示CR（RR=1.031，95%CI0.714～1.49；P=0.869）；PR（RR=1.158，95%CI0.928～1.445；P=0.195）；SD（RR=0.935，95%CI0.769～1.136；P=0.498）；PD（RR=0.733，95%CI0.501～1.072；P=0.109）；ORR（RR=1.107，95%CI0.926～1.323；P=0.263）和DCR（RR=1.021，95%CI0.908～1.148；P=0.731），观察组和对照组差异无统计学意义。见图5。

表1纳入研究基本特征表

图3 TACE联合索拉菲尼VS TACE治疗HCC疾病进展时间的森林图

图4 TACE联合索拉菲尼VS TACE治疗HCC生存率的森林图

2.3.4 不良反应。与TACE组相比，TACE联合索拉非尼组手足皮肤反应（P＜0.001）、皮疹（P＜0.001）、脱发（P=0.001）、腹泻（P=0.001）、乏力（P=0.019）和高血压（P=0.029）发生率高，差异具有统计学意义（P＜0.05）。而发热、厌食、恶心、ALT升高、胆红素升高、AST升高等的发生率在两种治疗之间的差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

2.3.5 发表偏移的评估。漏斗图对发表偏倚的判断是基于大于或小于合并效应量的研究数量，在纳入研究较少时，其结果很容易受未纳入研究数量的影响，本研究纳入的文献数量较少，因此未进行发表偏倚分析。

3 讨论

图5 TACE联合索拉菲尼VS TACE治疗HCC近期疗效的森林图

表2两组不良反应比较

索拉非尼是一种口服多激酶抑制剂，作为一种小分子多靶点的靶向治疗药物，对肾癌、肝癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤等多种肿瘤有抑制作用。已有研究证明［15，16］索拉非尼可延长HCC患者的生存期，已被作为晚期HCC的首选治疗用药［7］。索拉非尼一方面通过抑制RAS/RAF/MEK/ERK信号传导通路从而抑制肿瘤细胞增殖，另一方面通过抑制血管内皮生长因子-2（VEGF-2）、VEGF-3、血小板衍生的生长因子受体及c-KIT原癌基因等与肿瘤新生血管生成和肿瘤发展有关的酪氨酸激酶受体活性，从而阻断肿瘤新生血管生成，抑制肿瘤的生长［17，18］，而TACE引起急性缺氧，导致VEGF上调，这可能有助于血运重建，因此，TACE联合索拉非尼抑制血运重建和肿瘤增殖的原理是明确的。TACE联合索拉非尼的应用已在一系列临床试验中探索，在这些试验中序贯和同时给药均被证明是可行和安全的［9，12，13，19］。本研究对TACE联合索拉非尼对比单纯TACE治疗HCC的随机对照临床实验进行了Meta分析，研究结果表明，与单纯使用TACE相比，联合用药延迟了疾病进展，但并没有改善OS等疗效。

在接受索拉非尼治疗的患者中报告了轻度至中度不良事件［20-22］，包括手足综合征、皮疹、腹泻、高胆红素血症、血液学毒性等，这些反应是抗激酶分子的常见副作用。Meta分析结果显示，与接受TACE联合安慰剂治疗的患者相比，接受TACE联合索拉非尼治疗的患者发生手足皮肤反应、皮疹、脱发、腹泻、乏力以及高血压的风险显著增高。这些不良反应的发生在临床治疗中可能会导致索拉非尼给药剂量的减量和暂停，进而可能会影响索拉菲尼在辅助治疗中的治疗获益。

本研究存在的主要局限性：首先，尽管本Meta分析纳入的所有文献均为RCT，并进行了严格的质量评价和筛选，但影响证据强度的数量较少（仅6项研究）。其次，索拉菲尼的平均日剂量和平均治疗时长以及TACE的具体方法和化疗药物不完全一致，导致存在潜在的异质性。第三，各纳入研究患者的基线特征存在的差异，如ECOG体能状态、病因学等，也可能成为潜在异质性的来源。

综上所述，TACE联合索拉非尼在TTP方面优于单纯TACE，但在OS及ORR、DCR等近期疗效方面并没有明显的优势，因纳入研究数量较少，无法对索拉菲尼治疗时长以及TACE联合索拉菲尼治疗顺序等可能影响治疗疗效的因素进行进一步分析；此外需关注联合用药所致的不良反应，因为其可能会影响治疗进度，进而影响治疗疗效。基于此，TACE联合索拉菲尼治疗HCC的疗效需要更多高质量RCT进一步研究。