Irisin代谢性疾病的新靶点

文丨鞠丽丽（郑州大学体育学院）

导读

Irisin 是等人在2012 年Spiegelman 等人发现的，他们根据希腊彩虹女神的名字-Iris为其命名。研究显示，Irisin 不但可促进白色脂肪棕色化，还可作为骨骼肌的信使，与其他组织、器官进行信号转导，从而调节机体代谢。

Irisin 的生物学功能

Irisin 是由蛋白水解酶裂解Ⅲ型纤连蛋白组件包含蛋白5 后形成的一段氨基酸多肽片段。以往研究证实，FNDC5 是过氧化物酶体增值物激活受体γ 辅助激活因子1-α（PGC-1α）的下游因子。

研究显示，Irisin 是机体在运动时才会自然分泌的一种生物蛋白，其最明显的生物学功能是促进白色脂肪细胞‘棕色化’。诸多研究已证实，哺乳动物体内含有两种脂肪，即白色脂肪（WAT）和棕色脂肪（BAT），其中WAT 主要分布于皮下，BAT 含有众多线粒体，而线粒体内膜表面又含有大量解偶联蛋白1（UCP1）。

研究表明，UCP1 在线粒体内的含量多少及是否在棕色脂肪细胞中高表达是区分WAT 和BAT 的重要标志。研究显示，UCP1 主要通过跨越线粒体内膜运输质子，破坏氧化磷酸化偶联，减少ATP 合成，同时促进能量以热的形式散发。有学者用鸢尾素处理皮下脂肪细胞后观察到UCP1mRNA 的浓度增加，UCP1 阳性脂肪细胞数量增多，线粒体密度增加，β 细胞的再生和betatrophin 表达增多，细胞呈现棕色脂肪样变化；另有研究也发现，用低水平的Irisin 处理体外细胞培养液后就可观察到白色脂肪细胞UCP1表达上调50 多倍。这说明Irisin 除了促进白色脂肪向棕色脂肪转化外，还可增加线粒体密度，提高线粒体代谢能力，增加细胞氧耗和能量消耗，进而满足机体运动时所需的能量。此外，Irisin 对胰岛素抵抗相关疾病的发生、发展有重要作用。

研究显示，Irisin 可维持机体糖代谢平衡，而皮下白色脂肪由三酰甘油和脂肪酸构成，是引起机体胰岛素抵抗及糖耐量异常的关键因素，近期研究发现，Irisin能够促进白色脂肪棕色化具有减轻胰岛素抵抗的作用，可维持体内糖脂代谢平衡的促棕色化效应可以减轻胰岛素抵抗，维持机体内的糖脂代谢平衡。有研究通过构建高热量饮食小鼠模型，并向其导入FNDC5，结果发现，对照组小鼠肝脏FNDC5mRNA 含量显著升高，且小鼠循环血Irisin水平显著升高，并且连续十天的注射后，小鼠UCP1 水平也明显增加，经检测后发现，小鼠胰岛素敏感性增强。研究者推测这可能是小鼠体内Irisin 表达升高使其体重下降，从而使其胰岛素敏感性增强。也有学者通过比较新发糖尿病患者和正常人的血浆Irisin 水平，结果发现，新发糖尿病患者血浆Irisin 水平显著低于对照组，并通过相关性分析得出血浆Irisin 水平与餐后两小时血糖、糖化血红蛋白水平呈负相关关系。因此，研究者推测，Irisin 有很大可能参与了糖代谢过程，若中断Irisin 信号通路可能促发2 型糖尿病病发。另外，糖尿病病人病程时间较长的人血浆Irisin 水平也比正常人低。此外，也有研究发现血浆Irisin 水平与胰岛素水平呈正相关，推测Irisin 可能有增加糖耐量的生理效应。

外源性Irisin 给予对机体肥胖的影响

Spiegelman 等实验显示，外源性给予肥胖小鼠Irisin 可显著减轻其体重。有学者给小鼠静脉注射含FNDC5 全长的腺病毒10 天后发现，其腹股沟皮下脂肪UCP1mRNA 表达水平非常显著升高，大约升高13 倍，UCP1 阳性细胞数量也显著增加，细胞出现棕色脂肪样变化，但小鼠体质量没有发生显著变化。这似乎与白色脂肪细胞‘棕色化’ 的启动能够有效预防肥胖的研究结果并不相同。但是，同样的方式可显著引起高脂饮食肥胖小鼠能量消耗增多，体重减轻，且没有出现任何不良反应。这表明可能只有在肥胖状态下，外源性Irisin 给予可有效治疗肥胖。有学者向肥胖小鼠体内注射重组Irisin 后，其体重与对照组相比显著降低，且胰岛素抵抗症状明显改善，这与Bostorm 的研究结果相符合。此外，在体内和体外实验均发现，外源性给予Irisin 可激活小鼠白色脂肪向米色脂肪转化。米色脂肪组织分化程度介于白色脂肪和棕色脂肪之间，内含较多的线粒体和脂肪小滴，可发挥类似于棕色脂肪的作用。另外，是否可通过外源性给予Irisin 来诱导棕色化反应以达到治疗肥胖等代谢性疾病的目的，仍需大量研究证实。但这依旧给研究者开发模拟具有Irisin 生物活性的“锻炼药片”或注射剂提供了基础，Irisin 可能会成为人类治疗肥胖等代谢性疾病的有效蛋白类药物。有研究报道，减肥手术在导致体重下降的同时，也引起了FNDC5的水平降低，与BMI 是完全独立的。