国内102例妊娠合并李斯特菌感染的临床分析

吴 婷，颜伟卉，罗力冰，林 敏

（香港大学深圳医院产科，广东 深圳 518000）

单核细胞增多性李斯特菌（Listeria monocytogenes，LM）又称为李斯特菌，属于革兰阳性杆菌，在自然界中广泛存在，是导致人体李斯特菌病（Listeriosis diseases）的唯一病原体。妊娠女性发生李斯特菌感染可导致死胎、早产或新生儿感染。目前关于妊娠合并LM感染的文献多为个例报道，本文将国内自2005年以来所有公开发表的有关妊娠合并LM的病例资料进行回顾总结。

1 资料与方法

1.1 文献检索

检索：中国知网（China National Knowledge Internet,CNKI）/万方医学网和万方数据等国内数据库。以“妊娠”“李斯特菌”“感染”为检索词，检索时间均为2005年1月～2019年8月，共检索文献21篇，通过阅读全文，符合纳入标准的共16篇，共计报道病例101例，我院产科于2019年8月发生一例妊娠晚期合并李斯特菌感染导致死胎病例。

1.2 病例纳入标准

妊娠期间出现非特异性流感样疾病的表现，血培养或羊水培养查出李斯特菌。

1.3 病例排除标准

（1）文献仅为综述形式的，没有包含病例报道；（2）排除同一单位重复发表或报道的病例。

2 结 果

所有文献中共报道妊娠合并LM感染101例，我院发生1例。

（1）发病孕周：孕早期30例，孕中期21例，孕晚期51例。

（2）临床表现：其中发热87例；不规则下腹痛45例；胎动异常及胎心异常25例。

（3）实验室证据：白细胞升高（＞15×109/L）20例；各种标本培养结果：羊水培养LM阳性3例；孕妇血培养LM（+）23例；孕妇宫颈及宫腔分泌物培养LM（+）35例；新生儿血培养LM（+）13例，其余28例未报道标本培养情况。

（4）羊水及胎盘：其中无羊水1例、羊水清6例、羊水I度1例、羊水II度2例、羊水III度17例、铜锈色羊水1例，未报道羊水情况74例；胎盘送病理检查52例，结果均提示较多中性粒细胞浸润，符合急性绒毛膜羊膜炎表现，其余50例未报道胎盘病理结果。具体详见表1。

表1 国内102例LM感染病例总结

（5）治疗：48例初始治疗使用头孢类抗生素，待实验室结果确诊为LM后更改抗生素；19例初始治疗使用广谱青霉素未更改抗生素，其他类抗生素5例，其余未报道使用何种抗生素。

（6）孕妇的并发症和结局：败血症7例；肺炎1例；急性肾盂肾炎2例；宫内感染15例；多器官功能障碍综合征1例；感染性休克1例；所有102例孕妇治疗后全部恢复正常并出院。

（7）胎儿及新生儿结局：流产15例；胎死宫内11例，出生后死亡23例，治愈后出院47例（其中12例早产经过治疗好转出院；1例听力测试异常；1例神经系统后遗症），其余6例未报道胎儿及新生儿结局。

3 讨 论

3.1 发病特点

李斯特菌是一种革兰阳性、兼性厌氧杆菌，目前国际上公认的李斯特菌有7个菌株，其中单核细胞增生性李斯特菌(Listeriamonocytogenes，LM)是唯一可引起人类李斯特菌病(Listeriosis)的菌珠，该菌是一种重要的食源性人兽共患病原菌，可引起人和动物的局灶性感染、败血症、脑膜炎、流产、死胎，甚至死亡。李斯特菌感染更常在夏季发生。李斯特菌病多为散发性而非暴发性。散发性病例的感染源通常不明确，但现认为大多数病例是摄入污染食物所致[1-3]。临床感染有可能发生在摄入高度污染的食物之后[4]。妊娠女性(尤其是妊娠晚期)更容易感染李斯特菌，在报告的病例中占比高达1/3。FoodNet研究指出，在育龄期(15-44岁)女性中，妊娠女性患李斯特菌病的风险远远大于非妊娠女性(RR 114.6，95%CI 68.9-205.1)[5]。双胎或三胎妊娠的女性风险更高(相对于单胎妊娠，RR 3.8)，但原因不明[6]。也有研究报道，妊娠期妇女感染李斯特菌的风险较普通人群高13倍[7]。妊娠期感染LM会导致流产、胎死宫内或死产、早产、绒毛膜羊膜炎、孕妇和新生儿败血症[8-9]，且被感染的胎儿和新生儿预后极差，病死率高达25%～30%[10]。在一项来自以色列的研究中，1998-2007年间发现了166例妊娠相关李斯特菌病，占所有李斯特菌病病例的35%[11]。胎儿生存率与发病孕周有关，孕早期、孕中期和孕晚期的胎儿生存率分别为0、29%和95%。

3.2 临床表现

妊娠女性的李斯特菌病可能以发热、寒战和背痛为起病特征；非特异性流感样疾病是最常见的表现[12]。感染可能轻微，不给予治疗也可缓解，如果未行血培养则可能漏诊[13-14]。妊娠女性中李斯特菌菌血症没有特异性临床指标，且不常见中枢神经系统(central nervous system,CNS)侵袭。因此，对于所有发热的妊娠女性，当没有其他明确的解释(如泌尿道感染或咽炎)时，应考虑LM感染的可能，及早进行血培养及其他标本的培养检查。

3.3 实验室的证据和诊断

围产期发生LM感染，如诊断和治疗不及时可导致产妇死亡，新生儿感染LM，病情凶险，病死率高，因此早期诊断是治疗的关键和前提。最常用的诊断方法是血培养或胎盘细菌培养[15]。确诊须获得阳性的细菌培养结果，由于该菌可在阴道长期存在而不产生症状，阴道取标本培养无诊断价值。LM感染胎盘常表现为非特异性炎性改变，Parkash等[16]曾报道，胎盘特殊的免疫组化染色可以找到细胞内外的李斯特菌抗原，有助于明确诊断。因此，对高度怀疑有宫内感染的产妇，应取胎盘组织进行病理检查。

3.4 治疗

对于怀疑L M感染的妊娠女性，美国妇产科学会(American College of Obstetrics and Gynecology,ACOG)于2014年发布了委员会意见文件[17]。意见如下：对于单纯性李斯特菌性菌血症的妊娠女性，建议单用氨苄西林治疗(一次2 g，静脉给予，每4小时1次)。复方磺胺甲噁唑可作为青霉素过敏患者的替代选择，但在早期妊娠时应避免使用，因其可能影响叶酸代谢；在妊娠最后1个月也应避免使用，以防胎儿发生核黄疸。对于妊娠女性患者，如果在不能使用复方磺胺甲噁唑的特殊时期发生李斯特菌感染，并且曾发生严重的青霉素过敏反应而且不能接受脱敏，可选择万古霉素治疗。如果妊娠女性曾经暴露于单核细胞增多性李斯特菌，发热超过38.1℃，有符合李斯特菌病的其他症状和/或体征，并且未发现其他病因，就应针对怀疑的李斯特菌同时予以检测(血培养)和治疗。如果进行血培养，应提醒微生物实验室临床上考虑李斯特菌病。如果胎儿出生，应对胎盘进行病理检查。如果血培养结果为阴性，应根据临床判断和专家会诊(感染性疾病专家、母-胎医学专家)来决定是否继续抗生素治疗。血培养是诊断感染的标准方法，但如果进行了羊膜穿刺术，则其通常显示胎粪染色和革兰阳性杆菌。

李斯特菌对头孢菌素类抗生素天然耐药，青霉素类抗生素是治疗李斯特菌病的首选药物[18]。本研究中，48／72的孕妇在进行初始经验性治疗时选择了头孢菌素类，实验室结果阳性时更改抗生素；19/72的孕妇初始治疗选择的是青霉素；原因是，李斯特菌病在围产期感染中较为少见，临床医师在经验性选用抗生素时更愿意选择广谱的头孢菌素类药物覆盖大肠埃希菌等感染发生率较高的病原菌。但临床上遇到发热的孕妇，应警惕LM感染，需详细询问病史及不洁饮食史，如怀疑LM感染，也可考虑初始使用广谱青霉素类抗生素治疗；另一方面，妊娠期LM病常发生于孕晚期，越接近足月，胎儿存活几率越大，但感染LM菌的孕妇就诊时伴有胎动减少、胎心异常，对于孕周较大的孕妇积极抗生素治疗的同时终止妊娠是关键。

3.5 预后

本研究中，报道的102例孕妇在终止妊娠后预后良好，并且都没有累及中枢神经系统。总体来看，LM感染的孕妇预后较好，分析原因：（1）出现发热后及时就诊；（2）对于入院发热的孕妇，临床医生积极收集标本进行病原体的检查；（3）初始抗生素的积极使用，实验室结果出来后及时更改有效的抗生素；（4）积极终止妊娠。胎儿及新生儿的预后较差，孕早期及孕中期多为流产或胎死宫内，妊娠 晚期则多为早产儿以及新生儿窒息[19]。

3.6 预防

由于李斯特菌病是食源性感染病，应加强对妊娠期女性相关饮食卫生知识的宣教和指导，绝大多数LM感染的首发症状是发热，告知孕妇如出现发热症状及时就医。美国疾病预防控制中心(United States Centers for Disease Control and Prevention)推荐的预防措施如下：勿饮用生牛奶(未经巴氏消毒)，或食用含未经巴氏消毒牛奶的食品；进食生蔬菜前应彻底清洗；将冰箱的冷藏室温度保持在40℉(4.4℃)或更低；冷冻室温度保持在0℉(-17.8℃)或更低；预烹饪、易腐坏或即食的食品应尽快食用；将生肉、鱼及家禽肉与不需要烹煮的其他食物、熟食及即食食品分开放置；处理完生的食物后应洗净手、刀具和砧板；彻底烹煮动物来源的生食，使其内部温度达到安全水平。

综上所述，虽然妊娠期李斯特菌病的发生率较低，但其不良妊娠结局发生率高，产科临床医生需要知道和了解李斯特菌感染的相关知识，对于有发热、胎动异常或其他感染症状的孕妇，应尽早取孕妇的血培养或宫颈分泌物的培养，在实验室结果出来之前可经验性使用抗生素，但要注意应覆盖李斯特菌，对于足月或近足月的孕妇可考虑终止妊娠。