人工智能在肿瘤放射治疗中的应用

蚌埠医学院第一附属医院 肿瘤放疗科，安徽 蚌埠 233004

引言

尽管“人工智能”（Artificial Intelligence，AI）已经成为一个人尽皆知的概念，但对AI的定义还没有达成普遍的共识。传统的AI发展思路是研究人类如何产生智能，然后让机器学习人的思考方式去行为。现代AI概念的提出者约翰·麦卡锡认为，机器不一定需要像人一样思考才能获得智能，而重点是让机器能够解决人脑所能解决的问题[1]。从1956年AI这个概念被首次提出以来，AI的发展几经沉浮，终于在21世纪迎来了质的飞跃。AI技术已经渗透到医疗健康的方方面面，如医学影像分析、医学病理分析、疾病预测、健康管理、新药研发等。本文将重点介绍AI在肿瘤放疗领域的应用现状。

1 AI在医疗中的应用

在医疗健康行业，AI应用场景越发丰富，现实生活中已有不少AI提高医疗服务水平的成功案例。2019年7月，Campanella等[2]在NatureMedicine上发表临床级病理AI癌症诊断系统，展示了AI在病理诊断上的巨大潜力，研究者利用15187例患者的没有任何标注的肿瘤组织切片图像训练该模型，AUC达到0.98。2019年5月，Nature Medicine报道了Ardila等[3]完成的肺癌AI筛查研究。该模型的准确率高于6位放射科医生，假阳性率减少了11%，假阴性率为5%，AUC为94.4%。同月，Lin等[4]利用深度学习建立了“先天性白内障AI诊断决策平台”，该平台可用于诊断儿童白内障并提供风险分层和治疗建议，在多中心随机对照临床研究中诊断准确率为87.4%，平均时间为2.79 min。2019年4月，来自中国的Chen等[5]使用2047例长期随访的IgA肾病患者数据，借助机器学习方法，建立结合临床和肾脏病理的预后风险预测及风险分层系统，使医生可快速准确地预估患者的肾脏预后风险概率以及风险等级，这一研究成果发表在《美国肾脏病杂志》上。同期，来自中国的Wang等[6]开发了一种实现术前无创预测肺癌表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR）基因突变的深度学习模型。该模型可从患者的CT中预测EGFR突变状态，并达到较好的准确度（AUC=0.85）。

2 AI在肿瘤放射治疗中的应用

放射治疗是治疗恶性肿瘤的重要手段之一，超过70%的恶性肿瘤患者在病程的不同阶段需要接受放疗[7]。肿瘤放疗流程复杂，包括模拟定位，计划设计，治疗验证，计划执行等，靶区、危及器官勾画和计划设计是放射治疗的两个非常重要环节。靶区和危及器官的精准勾画、放疗计划的精确制定和实施，是实现放射治疗增益比最大化的根本保证[8]。肿瘤放射治疗流程图，见图1。

图1 肿瘤放射治疗流程图

2.1 靶区和危及器官的勾画

按照传统的放疗流程，靶区和危及器官的轮廓线是由经验丰富的临床医生耗费3～5 h进行人工勾画所完成，勾画人员的临床经验和知识水平的高低会导致结果的优劣差异。而有学者基于深度学习方法利用CT图像建立鼻咽癌危及器官自动分割模型，该模型对单个病例进行危及器官分割需要大约30 s，并且自动分割与人工分割结果强相关，Dice系数大于0.85[9]。同样，近期中国研究团队利用卷积神经网络（Convolutional Neural Network，CNN）实现鼻咽癌放射治疗靶区自动勾画，并且AI自动勾画准确性与专科医生相当，这一研究成果于2019年3月发表在《Radiology》杂志。以专家勾画作为金标准，AI自动勾画的准确率为79%，经专家评估，32.5%的病例无需修改可直接用于放射治疗计划设计，56.2%的病例只需少量修改即可用于放疗计划设计[10]。

有学者提出一种深度扩张卷积神经网络（Deep Dilated Convolutional Neural Network，DDCNN）的模型。研究结果显示临床靶区平均Dice相似系数为0.88，每例直肠癌患者的自动分割时间为45 s，且自动分割结果不受患者体型、年龄的影响[11]。为了进一步提高靶区分割精度，Men等[12]开发一种新型卷积神经网络（称为CAC-SPP）用于直肠癌患者的肿瘤靶区分割。结果表明CAC-SPP在MR图像和CT图像的Dice相似系数和分割速度均高于传统的模型，进一步提高了直肠癌肿瘤靶区分割的准确性。

Men等[13]基于大数据和深度学习建立名为DD-ResNet的模型，实现了乳腺癌患者的临床靶区自动分割。该研究使用800例接受保乳治疗的患者数据进行评估，并利用深度扩张DDCNN和深度反卷积神经网络（Deep Deconvolution Neural Network，DDNN）模型对DD-ResNet模型的性能进行了评估：对于右侧和左侧乳腺癌，平均Dice相似系数为0.91和0.91，高于其他两个网络（DDCNN：0.85和0.85; DDNN：0.88和0.87）。DDCNN，DDNN和DD-ResNet分割每例患者的时间分别为4、21和15 s[13]。Feng等[14]开发一种深度扩张卷积神经网络对胸部危及器官进行分割，该模型可从胸部CT中对5个器官（左、右肺，心脏，食管和脊髓）进行自动分割，并且Dice系数优于人类专家，表现出良好的性能，并降低了危及器官分割的成本。Jackson等[15]基于卷积神经网络开发了自动图像分割工具，此外，将分割轮廓应用于估计肾放射治疗剂量。结果显示该工具能够在大约90 s内准确地识别并分割所有患者的左右肾，左右肾的平均Dice相似系数分别为0.86和0.91，在手动和自动算法之间没有观察到放射吸收剂量的显着差异。

Vander等[16]将多图谱和深度学习方法用于脑肿瘤患者危及器官的自动分割，定性和定量分析表明深度学习方法的性能往往优于多图谱方法。同样，Orasanu等[17]使用基于深度学习的边界检测器进行脑放射治疗的危及器官分割，该模型改善了MRI中T1w和T2w所有结构的结果。此外，Tong等[18]、Van等[19]、Chan等[20]、Men等[21]分别基于深度学习方法建立了头颈部肿瘤危及器官自动分割模型。各模型均表现出良好的分割性能，同时缩短了每例患者的分割时间，减少了临床医生对临床应用的干预。然而有学者对脑肿瘤的视觉神经区域进行勾画时，尤其当勾画目标对比度较低、体积较小时，勾画效果较差，如视交叉神经的勾画准确率仅有37%，勾画结果不够理想，尚不能满足临床需求[22]。基于深度学习的方法，大部分肿瘤靶区和危及器官均能得到较高的分割精度，AI辅助勾画提高了肿瘤靶区和危及器官勾画的准确性，同时显著提高了医生工作效率，简化放疗工作流程，让经验较少的医生达到近似专家水平的勾画，也提高了靶区和危及器官勾画的一致性。

2.2 放疗计划

放射治疗的基本目标是实现放射治疗增益比的最大化，即最大限度地将放射剂量集中到靶区内，在杀灭肿瘤细胞的同时保护周围正常组织和危及器官少受或免受不必要的照射。头颈部肿瘤由于靶区体积大、处方剂量多、靶区附近有许多对放射敏感的关键结构，所以其治疗计划过程被认为是最复杂的过程之一。Nguyen等[23]基于两种传统的深度学习网络架构：U-net和DenseNet，建立新型头颈部肿瘤患者的三维放射治疗剂量预测模型，研究显示该模型在均匀性、剂量一致性、剂量覆盖等方面均优于传统模型，能够准确、有效地预测剂量分布；并且能够预测危及器官最大剂量在6.3%以内，平均剂量在处方剂量的5.1%以内。同样，Fan等[24]建立一种三维剂量预测和三维剂量分布自动优化的放疗计划系统，该模型输入CT图像，危及器官和计划靶区的轮廓，以训练模型输出CT图像上的预测剂量分布。结果表明深度学习方法可以预测临床上可接受的剂量分布，自动生成的治疗计划在临床上也是可以接受的。

Liu等[25]开发了一种预测螺旋断层放疗三维剂量分布的深度学习方法。研究显示计划靶区和危及器官的平均绝对剂量差异在2.0%和4.2%之间，平均Dice相似系数范围为0.95至1。Chen等[26]也基于深度学习技术利用先前的数据库，开发了一种预测鼻咽癌剂量分布的方法，结果显示除了双侧视神经和视交叉外，所提出的模型可以准确地预测患者剂量分布。Dan等[27]将完全卷积网络（Fully Convolutional Network，FCN）应用于前列腺癌患者调强放射治疗的剂量预测。根据医生勾画的计划靶区和危及器官轮廓线实现剂量分布的准确预测，平均Dice相似系数为0.91，计划靶区和危及器官上的平均和最大剂量差小于处方剂量的5.1%。同样，Kajikawa等[28]采用卷积神经网络模型自动预测前列腺癌患者接受调强放射治疗的剂量。该研究纳入了60例接受调强放射治疗的前列腺癌患者为研究对象，研究结果揭示了深度学习对接受调强放射治疗的前列腺癌患者治疗计划的潜在适用性。一般而言，深度学习训练需要大量数据，更大的样本量可以在一定程度上提高准确性。随着获得更高质量的医学数据，预测剂量学的工具在未来放射治疗发展中可能发挥关键作用。

此外，近年来，许多研究使用深度学习技术从MRI中生成合成CT（Synthetic CT，sCT）图像，从而减少诊断电离辐射暴露，并使用CT图像估算放疗剂量，简化临床工作流程。Maspero等[29]基于深度学习开发了一种从MRI中快速生成sCT图像的方法，以评估放射治疗的剂量。结果显示在sCT上计算的剂量体积直方图（Dose Volume Histogram，DVH）指标值与CT上计算的DVH值的差异小于2.5%。同样，Liu等[30]基于深度学习的方法利用腹部MRI生成sCT，并验证sCT图像质量。结果显示sCT与原始CT图像比较，平均绝对误差为72.87±18.16 HU，sCT和CT在计划靶区DVH值的相对差异通常小于1%。

Valdes等[31]基于机器学习模型使用患者治疗数据建立临床决策支持系统。结果表明该模型可以对早期肺癌、头颈部肿瘤的放疗计划进行准确的数据分类，推理，并与历史治疗计划匹配。该系统使临床医生能够在制定放疗计划的过程中参考过去的决策来权衡当前的放疗计划。事实上，肿瘤放疗的临床决策支持系统已被证明能够对工作流程和护理质量产生影响。例如，Lambin等[32]基于机器学习方法利用历史患者数据建立一种支持定制放射治疗的决策支持系统，最终实现个性化或定制化放射治疗。Tseng等[33]为了在控制肿瘤的情况下最大限度内降低2级放射性肺炎的发生率，利用114例接受放疗的非小细胞肺癌患者的历史治疗数据进行回顾性研究，建立一种自动剂量分级适应的深度强化学习神经网络框架。研究证明该框架的自动剂量适应是一种可行的、有前景的方法，但是要将这个框架发展成一个完全可靠的临床决策支持系统，还需要对更多机构的大量数据进行进一步验证。此外，Shiradkar等[34]通过影像组学技术和可变形的配准工具开发了自动生成局部靶向放疗计划的框架，以制定有针对性的局部治疗计划，该框架可使危及器官的照射剂量减少和癌变病灶的照射剂量增加。

2.3 毒副反应

危及器官放射毒性的准确预测是放射治疗成功的关键。现有的基于剂量体积直方图的方法可能严重低估或高估了治疗毒性。放疗中危及器官受到了过高剂量的照射，放疗后会出现一系列的不良反应，即放射治疗毒性。因此，降低不良反应，实现剂量的精确累加，预测肿瘤区域的控制情况和评估危及器官所受到的放射损伤等，对提高放疗预后和病人生存质量均有重要的临床意义。

Valdes等[35]利用机器学习技术预测立体定向放射治疗（Stereotactic Radiotherapy，SBRT）I期非小细胞肺癌患者的放射性肺炎发生风险，并确定了使患者发生放射性肺炎的临床相关阈值，这些阈值可为放疗医生制定放疗计划提供可靠的参考。Ibragimov等[36]利用125例肝脏SBRT患者的数据，建立剂量--肝胆毒性深度学习模型。研究结果显示AUC为0.79，与基于剂量体积直方图的预测相比，深度学习预测产生的假阳性毒性几乎少了2倍，假阴性的数量减至最低。该模型显著性地自动估计门静脉区域的毒性风险，提供了临床上准确预测肝胆毒性的工具，并可自动识别SBRT期间至关重要的解剖区域。

Oberije等[37]在前瞻性研究中，开发和验证用于预测放化疗的肺癌患者的两年生存率，呼吸困难和吞咽困难发生概率的统计模型。研究者将模型预测结果与医生基于指南提供的概率进行比较，结果显示模型预测会明显优于医生的预测，在模型的基础上识别疾病风险有助于个体化治疗。Zhen等[38]基于深度卷积神经网络建立了宫颈癌患者放射治疗中的直肠毒性预测模型，以揭示近距离放射治疗和体外放射治疗的直肠剂量--毒性关系。结果显示该模型总准确率为88.1%，灵敏度为75%，特异性为93.3%，AUC为0.96。此外，Dean等[39]基于机器学习方法对头颈部肿瘤放疗引起的严重急性口腔粘膜炎的概率建模，以指导临床决策并为治疗计划提供参考信息。研究者建立了logistic回归模型、支持向量分类模型和随机森林分类模型，并进行了比较。结果显示随机森林分类模型校正效果最佳，该模型的平均AUC和校准斜率分别为0.71和3.9，但应该进行改进并且需要外部验证。

2.4 预测预后

医学中的预测建模涉及计算模型的开发，其能够分析大量数据以预测个体患者的医疗保健结果。当要建模的数据太复杂而传统的统计技术无法快速有效地处理时，机器学习技术，特别是深度神经网络是合适之选。近年来神经网络已广泛应用于图像分析，因为它们具有提取复杂特征的功能，可构建强大的预测模型。

Li等[40]开发了一种基于深度卷积神经网络的生存分析方法，以学习影像信息和生存风险之间的非线性关系。研究结果表明深度卷积神经网络生存分析方法比现有的放射学方法更好地预测肿瘤复发风险。同样，Bibault等[41]利用深度学习和放射组学预测局部晚期直肠癌患者新辅助放化疗后的反应，研究者使用来自三个机构的新辅助放化疗的T2-4 N0-1直肠癌患者数据建立深度神经网络模型，结果显示模型预测准确率为80%，优于线性回归模型（69.5%）和支持向量机模型（71.58%）。该模型正确预测了多中心队列中80%的患者在新辅助直肠癌放化疗后的反应，预测结果有助于确定哪些患者可以从保守治疗中获益。

Aneja等[42]将患者影像数据和临床危险因素进行整合，建立立体定向放射治疗后的非小细胞肺癌患者2年局部复发预测模型，该研究对接受治疗的344例T1-2N0M0非小细胞肺癌患者随访至少2年，结果显示将影像数据和临床危险因素相结合的机器学习模型优于传统的模型，与其他机器学习算法相比，深度神经网络具有更高的预测能力，值得进一步研究以预测其他种类的癌症。Mobadersany等[43]通过深度学习方法将数字病理学图像和基因组生物标志物数据整合，以建立预测胶质瘤患者总生存期的模型。该方法在预测生存方面的准确性可以媲美或超过训练有素的人类专家，这些结果突出了深度学习在精准医学中的新兴作用，并证明了在未来病理学实践中扩展组织学计算分析的实用性。同样，Lao等[44]基于深度学习建立放射组学模型，研究结果表明，基于深度学习的影像学特征能够预测多形性胶质母细胞瘤患者的总体生存和预后，也表明基于影像特征的生物标志物在多形性胶质母细胞瘤患者术前护理中的潜力。

Hosny等[45]基于卷积神经网络对5个机构的1194例非小细胞肺癌患者进行了回顾性多队列放射组学的肺癌预后分析，研究发现卷积神经网络预测结果与患者2年总生存率显着相关，还能够将患者显著分层为低死亡率和高死亡率风险组。研究结果表明，基于非小细胞肺癌患者的CT图像，深度学习网络可用于死亡风险分层，促使未来的研究更好地对前瞻性数据的验证，但是研究受到回顾性性质和深度学习黑盒问题的限制。Jochems等[46]开发了一种预测非小细胞肺癌患者放化疗或单独放疗后的生存模型，该模型使用分布式学习方法对来自3个国家的多个肿瘤中心患者进行了验证，结果表明该模型优于黄金标准“TNM分期”，且基于分布式学习的预测模型能够学习来自多个机构的数据，避免了数据共享障碍。

3 总结

近来，随着AI的出现，特别是机器学习在许多领域和学科中表现出了非凡的能力，如医疗领域。AI在未来的肿瘤放射治疗中有广阔的应用前景。过去，放疗科医生以自己的临床知识和经验为基础，根据病人的症状和检查结果诊治疾病，如今，AI技术帮助医生更好地完成靶区勾画和计划设计等，为放疗医生提供一个“超级助手”。最近人们越来越关注AI方法的可解释性，这意味着我们需要解释机器决策，预测并证明其可靠性。不幸的是，深度学习的黑盒问题仍然没有得到解决，许多机器决策仍然知之甚少，以致很少的研究可重复进行。在百家争鸣的时代，各个研究机构都宣称自己具有某种功能的AI系统，但是这些系统是否能够达到他们宣传的效果，是需要非常严格的临床验证的，最近有韩国研究学者对医学影像AI算法的可重复性问题进行了调查分析。文章选取了2018年发表的516篇原始研究论文，发现仅6%（31个研究）进行了外部验证，但外部验证又缺乏严格的设计，缺少多中心、前瞻性的验证数据，现阶段的医学AI技术，在真实临床落地应用前，需要经过严格的外部验证作为评判手段和标准[47]。随着AI的到来以及与第五代移动通信技术、大数据等前沿技术的充分整合和运用，AI在肿瘤放射治疗领域必然将呈现出强大的影响力和生命力，对促进医疗资源共享下沉、提升医疗效率和诊断水平、协助推进偏远地区的远程诊治等起到重要的支撑作用。