原发性肝癌患者TACE术前后血清GP73水平变化及临床价值

张莉 肖伟 陈匡荣

[摘要] 目的 探讨原发性肝癌（PHC）患者肝动脉化疗栓塞（TACE）术前后血清高尔基体蛋白73（GP73）水平变化的临床意义，以了解GP73能否作为TACE疗效的评价指标。 方法 收集四川省资阳市第一人民医院2016年9月～2018年10月88例PHC并行TACE患者入组，根据TACE治疗效果将其分为好转组（39例）与恶化组（49例）。统计在行TACE术前后GP73、甲胎蛋白（AFP）、肝功能的变化。 结果 与术前比较，好转组术后1周血清GP73水平升高，差异有统计学意义（P < 0.05）;与术前及术后1周比较，好转组术后1个月血清GP73水平降低，差异有统计学意义（P < 0.05）。与术前比较，恶化组血清GP73水平术后1周和术后1个月均升高，且术后1个月高于术后1周，差异均有统计学意义（均P < 0.05）。好转组术后1周和术后1个月血清GP73水平均低于恶化组，差异均有统计学意义（均P < 0.05）。TACE术前1周，血清GP73水平与AFP无相关性（rs = 0.056、0.192，P = 0.613、0.077）;血清GP73与总胆红素呈正相关（rs = 0.295，P = 0.006），与谷丙转氨酶呈正相关（rs = 0.301，P = 0.005）。结论 GP73或许可以作为PHC患者TACE术前后判断疗效的有效指标，且GP73可以反映PHC患者的肝功能情况，对于AFP阴性的患者GP73对于疗效监测的有效性需要进一步扩大样本量得出结论。

[关键词] 原发性肝癌;高尔基体蛋白73;肝动脉化疗栓塞术

[中图分类号] R735.7          [文獻标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）07（b）-0127-05

[Abstract] Objective To investigate the clinical significance of changes of serum Golgi protein 73 （GP73） level in patients with primary hepatocellular carcinoma （PHC） undergoing transcatheter arterial chemoembolization （TACE） before and after operation， so as to understand whether GP73 can be used as an evaluation index of TACE efficacy. Methods A total of 88 patients with PHC concurrent TACE in the First People′s Hospital of Ziyang， Sichuan Province from September 2016 to October 2018 were enrolled and divided into the improvement group （39 cases） and the deterioration group （49 cases） according to the treatment effect of TACE. The changes of GP73， alpha-fetal protein （AFP） and liver function before and after TACE were recorded. Results The serum GP73 level in the improvement group decreased 1 week after operation compared with that before operation， with statistically significant difference （P < 0.05）. Compared with those before and 1 week after the operation， serum GP73 level in the improvement group decreased 1 month after operation， with statistically significant difference （P < 0.05）. Compared with that before operation， serum GP73 level in the deterioration group increased 1 week and 1 month after operation， and 1 month after operation was higher than 1 week after operation， with statistically significant differences （all P < 0.05）. Serum GP73 level in the improvement group was lower than that in the deterioration group 1 week and 1 month after operation， and the differences were statistically significant （all P < 0.05）. One week before TACE， serum GP73 level was not correlated with AFP （rs = 0.056， 0.192， P = 0.613，0.077）. Serum GP73 was positively correlated with total bilirubin （rs = 0.295， P = 0.006）， and positively correlated with alanine transaminase （rs = 0.301， P = 0.005）. Conclusion GP73 may be an effective indicator for evaluating the efficacy of TACE in PHC patients before and after operation， and can reflect the liver function of PHC patients. Effectiveness of GP73 in efficacy monitoring in patients with AFP negative needs to be further expanded to draw conclusions.

[Key words] Primary hepatocellular carcinoma; Golgi protein 73; Transcatheter arterial chemoembolization

原发性肝癌（primary hepatocellular carcinoma，PHC）在我国目前恶性肿瘤的发病率中位居第4位，在肿瘤致死病因中位居第3位[1-2]，严重威胁了我国人民的健康，尽管外科手术为其最有效的治疗办法，但因PHC患者大多合并肝硬化，或者在确诊时大部分已达中晚期，能获得手术切除机会的患者仅20%～30%[3]。经导管动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）术目前被公认为PHC非手术治疗的最常用方法之一[4]，可以有效延长生存期，改善生活质量。但对于其疗效评估和预后判断目前均缺乏有效的检验指标，高尔基体蛋白73（Golgi protein 73，GP73）近年被研究认为其表达水平变化与肝脏疾病、尤其是肝癌有着密切的联系。本研究旨在分析GP73在PHC患者TACE术前后的变化，并结合甲胎蛋白（AFP）、肝功及影像学的变化，分析GP73水平变化与TACE治疗之间的关系，进一步明确GP73是否可以作为短期内判断TACE治疗效果及判断预后的有效血清学指标。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年9月～2018年10月在四川省资阳市第一人民医院（以下简称“我院”）肿瘤科住院的PHC并行TACE治疗的88例患者作为研究对象，其中男84例，女4例;年龄37～79岁，平均（58.90±9.29）岁。

1.2 纳入及排除标准

诊断标准：所有患者均符合原卫计委颁发的《原发性肝癌诊疗规范（2017年版）》[4]对PHC的诊断标准;纳入标准[4-5]：①诊断为中晚期原发性肝癌，②自愿接受TACE或不能手术而行TACE，③根据五项临床与生化检测指标，肝功能分级[6]为Child-Pugh A（5～6分）或B级（7～9分）的患者，④体力活动状态（performance status，PS）评分0～2分;⑤预计生存期>3个月。排除标准[4]：严重心肺肾功能、肝功、血常规、凝血功能异常;多器官功能衰竭;门静脉栓塞;恶液质;远处转移;严重心脑血管疾病;近1个月接受重大手术者。本研究经我院医学伦理委员会批准，所有患者知情同意。

1.3 检测指标

分别于术前、术后1周、术后1个月检测记录GP73、AFP、肝功能，肝功能指标主要检测白蛋白（ALB）、谷丙转氨酶（ALT）、总胆红素（TBil）变化。采用酶联免疫吸附试验测定血清GP73水平，e601电化学发光法检测AFP水平，应用ADVIA 2400检测肝功能。所有的检测操作均按照各自的说明书进行。

1.4 PHC患者TACE术后的疗效评估及评估采用的实验方法

按照2017年原卫计委颁布的《原发性肝癌诊疗规范》[4]，在术前、术后1周、术后1个月均对88例患者进行以下评估：①肿瘤TNM分期有无改变;②上腹部增强CT显示有无肿瘤大小的改变及新发病灶的产生;③AFP水平变化;④Child-Pugh分级变化;⑤PS评分是否改变。按照以上评估结果将患者分为两组：恶化组和好转组。恶化组：TNM分期进展，CT提示原发部位肿瘤较前增大或出现肝内、外转移等，AFP明显升高，Child-Pugh分级恶化，PS评分增加;反之，则为好转组。

1.5 统计学方法

采用SPSS 22.0统计学软件对所得数据进行分析，计量资料符合正态分布采用均数±标准差（x±s）表示，采用t检验;计量资料不符合正态分布采用中位数（四分位数）[M（P25，P75）]表示，采用秩和检验。相关性分析采用秩相关系数。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较

好转组39例，其中男37例，女2例;年龄44～75岁，平均（60.10±8.93）岁。其中男47例，女2例;恶化组49例，年龄37～79岁，平均（57.94±9.55）岁。两组性别、年龄比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。

2.2 两组手术前后GP73水平比较

与术前比较，好转组术后1周血清GP73水平升高，差异有统计学意义（P <0.05）;与术前及术后1周比较，好转组术后1个月血清GP73水平降低，差异有统计学意义（P < 0.05）。与术前比较，恶化组血清GP73水平术后1周和术后1个月均升高，且术后1个月高于术后1周，差异均有统计学意义（均P < 0.05）。好转组术后1周和术后1个月血清GP73水平均低于恶化组，差异均有统计学意义（均P < 0.05）。见表1。

2.3 PHC患者术前GP73水平与AFP、TBil、ALB、ALT的相关性分析

TACE术前1周，88例患者血清GP73水平与AFP和ALB无相关性（rs = 0.056、0.192，P = 0.613、0.077）;血清GP73与TBil呈正相关（rs = 0.295，P = 0.006），与ALT呈正相关（rs = 0.301，P =0.005）。见图1。

3 结论

TACE是目前PHC非手术治疗最常用方法之一[4]，可以有效延长患者生存期，目前对于TACE术后疗效的判断多依靠影像学检查，而昂贵的检查费用、放射對身体的危害等因素导致其不易被患者接受。在临床上，肿瘤标志物检测经济实惠且无创，易被患者接受，常用于肿瘤的诊断及判断治疗效果[7]。AFP广泛用于PHC的普查、诊断、判断治疗效果及预后中，但AFP在活动性肝炎、肝硬化、妊娠等疾病中也会升高，这些疾病AFP的水平与PHC患者中AFP的水平存在着交叉，导致了其判断PHC的假阳性结果[8]。GP73是近年来在高尔基体上发现的一种跨膜蛋白。目前，许多研究发现GP73与肝病相关，尤其是肝癌疾病，它有可能成为诊断PHC的新血清学肿瘤标志物[9]。目前，国内外均有不少关于GP73水平与PHC诊断方面的研究，但GP73对于判断PHC患者治疗效果及预后的研究少有报道。

本研究根據患者预后情况将88例患者分为两组：好转组与恶化组，无论是好转组还是恶化组，其术后1周GP73水平均较术前升高，均具有临床意义。分析可能原因：有研究报道在急性肝细胞损伤期间，GP73表达明显升高[10]，而在TACE术后，有创操作及局部灌注化疗药会导致局部性的肝细胞损伤坏死，而坏死的肝细胞向血液中释放GP73，导致血清中GP73浓度明显升高[11]。随着时间的推移，好转组血清GP73水平术后1个月较术前及术后1周均下降，恶化组患者血清GP73水平术后1月较术前及术后1周均具有明显的升高，好转组术后1周和术后1个月血清GP73水平均低于恶化组，差异均有统计学意义（均P < 0.05），这与赵睿等[12]、马铭等[13]的研究报道基本一致，从本研究中可看出GP73水平术前、后变化可能与TACE治疗效果有关。有研究分析GP73在肝细胞中的表达似乎是通过对微环境的反应而激活的，而肿瘤，炎症等影响了肝细胞的微环境，术后PHC患者病情的变化，导致微环境改变，影响了血清GP73水平[11];但也有学者行体外研究实验发现[14]，当从肝癌细胞高尔基体蛋白中敲除GP73后，无论是肝癌细胞的侵袭能力还是转移能力，均可见明显下降，提示可能是GP73水平的高低影响病情的进展;侯旭[15]发现GP73的过表达与PHC患者外科手术切除后的预后不良密切相关，并对评估此疾病的侵袭、复发及转移风险具有重要的预测价值，某些抑癌基因通过靶向调控抑制GP73表达，逆转上皮间质转化进而抑制疾病的进展、复发和转移。对于GP73与肝癌患者病情进展的因果关系目前有待于进一步研究证实，但不可否认的是，血清GP73浓度与原发性肝癌患者病情变化密切相关。

本研究分析得出：88例患者TACE术前血清GP73与AFP、ALB无相关性，与TBil、ALT呈正相关。TBil、ALT均为临床上反映肝脏炎症程度的最常用指标;众多研究结果认为血清GP73的表达不仅与肝癌相关，与肝炎、肝硬化、肝纤维化等也有着密切的关系[16-17];而在本研究中，同样发现血清GP73越高，肝脏炎症损伤的程度越严重。这提示GP73或许可作为一种新的肝脏炎症损伤的血清标志物。肝功能及肿瘤分期是PHC患者选择治疗方式的关键因素，而TACE术后有肝功能进一步恶化的风险。因此，在TACE术前准确评估肝脏功能储备是非常必要的，对于预测临床治疗效果及判断预后有一定帮助。而由于肝脏代谢的复杂性限制了临床常规中单一肝功能参数对肝功能评价的局限性。Wei等[l8]的研究指出，GP73或许可以成为评价肝功能的另一个指标，其与ALT，ALB等联合对于肝功的评价较既往单一的肝功能参数更有益。

由于本研究入组患者例数有限，因此对于AFP阴性的患者未再进行单独统计。AFP是手术患者监测TACE治疗效果的一个有效指标，但AFP阴性的PHC患者占PHC患者的30%～40%，特别是在瘤体<3 cm的PHC患者中尤为常见[19]，因此有学者[8，20-22]发现，对于AFP阴性或低浓度的患者，当AFP的变化无法反映TACE的疗效时，GP73的动态改变可以反映原发性肝癌患者TACE术后的病情变化，因此当AFP对于病情变化参考价值不高时，血清GP73的动态变化在反映TACE治疗效果方面具有重要的临床应用价值。

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（收稿日期：2019-08-28）