帕瑞昔布钠、氟比洛芬酯和羟考酮超前镇痛对妇科腹腔镜术后镇痛效果及炎性反应的影响

屈 瀚，梁 超，赵 闯

0 引言

近年来，腹腔镜手术已逐渐取代开腹手术，在妇科领域所占比例大幅增加[1-2]。同时，术后疼痛所带来的伤害甚至并发症也是临床一直以来所关注的重点[3]。手术创伤等伤害刺激神经内分泌系统，体内儿茶酚胺分泌水平升高，激发全身应激反应，使促炎细胞因子水平升高而导致机体神经系统痛觉过敏[4-5]。因此，临床麻醉为了缓解或消除伤害引起的疼痛，采取在伤害作用于机体之前予以镇痛的措施。超前镇痛作为临床麻醉中应用较为普遍的一种手段，旨在通过阻止中枢和外周神经痛觉过敏，降低体内促炎因子合成和释放的水平，能较好地改善术后炎性反应，从而有效减轻术后疼痛[6-7]。采用合理有效的超前镇痛药物对于妇科腹腔镜术后患者的预后康复十分必要[8]。妇科腹腔镜术后常用的超前镇痛药物主要包括非甾体类和阿片类药物。当前，帕瑞昔布钠和氟比洛芬酯均是环氧化酶(COX)抑制剂，可通过抑制单核/巨噬细胞的活化，调节免疫反应，抑制炎性因子产生[9-10]。阿片类中的羟考酮通过降低细胞环磷酸腺苷(cAMP)含量来降低细胞炎性因子的合成[11]。本研究拟对比观察帕瑞昔布钠、氟比洛芬酯和羟考酮3种超前镇痛药物对于妇科腹腔镜的术后疼痛抑制的效果，以及对术后炎性因子水平的影响和不良反应情况。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年6月至2018年10月于我院择期行妇科腹腔镜手术的患者60例。手术方式包括腹腔镜下子宫肌瘤剔除术21例，腹腔镜下卵巢囊肿剥除术9例，腹腔镜下输卵管系膜囊肿切除术5例，腹腔镜下双侧输卵管结扎术8例，腹腔镜下子宫内膜异位症病灶切除术4例，腹腔镜下输卵管切除13例。年龄30～65岁，平均年龄(46.18±6.27)岁，体重45～80 kg，平均体重(61.22±10.41)kg。纳入标准：美国麻醉医师协会(ASA)分级Ⅰ～Ⅱ级；术前1周内未使用过镇痛药；术前3 d内未服用非甾体类抗炎药物。排除标准：合并哮喘病史患者；严重溃疡史患者；严重心肺功能不全患者；对本研究使用药物过敏者。

将60例患者随机分为帕瑞昔布钠组(A组)、氟比洛芬酯组(B组)、羟考酮组(C组)及生理盐水对照组(D组)4组，每组15例患者。本研究经我院伦理委员会同意批准，患者及家属签署知情同意书。

1.2 方法 患者术前8 h常规禁食、禁饮。无术前用药。入手术室后开放外周静脉通道，连续监测生命体征：监测心率(HR)、血压(BP)、血氧饱和度(SpO2)。所有患者均采用静脉诱导后，气管插管下全身静脉麻醉。麻醉诱导前，A组静脉注射帕瑞昔布钠注射液40 mg，B组静脉注射氟比洛芬酯注射液1.25 mg/kg，C组静脉注射盐酸羟考酮注射液0.1 mg/kg，A、B、C 3组均用生理盐水稀释至10 ml。D组为对照组，静脉注射10 ml生理盐水。麻醉诱导：咪达唑仑0.05 mg/kg，芬太尼4 μg/kg，依托咪酯0.2 mg/kg，顺式阿曲库铵0.15 mg/kg；麻醉维持：丙泊酚4～8 mg/(kg·h)，瑞芬太尼0.1～0.2 μg/(kg·min)。根据手术要求调节麻醉深度及肌松药的用量，10 min后开始行麻醉诱导:咪达唑仑0.05 mg/kg，芬太尼4 μg/kg，依托咪酯0.2 mg/kg，顺式阿曲库铵0.15 mg/kg，意识消失后行气管插管。麻醉维持:丙泊酚4～8 mg/( kg·h)，瑞芬太尼0.1～0.2 μg/(kg·min)根据手术要求调节麻醉深度及肌松药的用量。气腹结束停用丙泊酚，手术结束停用瑞芬太尼，待患者恢复自主呼吸、吞咽反射，并能完成指令性反应后，拔出气管导管。术后各组患者均未行自控镇痛，若患者自觉术后疼痛不能忍受、要求使用镇痛药，则肌内注射哌替啶50 mg，若仍不能达到满意效果则予以剔除，选择其他镇痛方式。

1.3 观察指标 分别记录4组患者在入室平静时(T1)、插管即刻(T2)、拔管即刻(T3)、拔管后5 min(T4)各时点的平均动脉压(MAP)和HR变化。分别用视觉模拟评分(VAS)、舒适度评分(BCS)来评估并记录4组患者术后1、4、6、12 h镇痛效果。VAS评分标准：0分为无痛，10分为最痛，<3分为镇痛良好，≥5分镇痛效果差。BCS评分标准：持续疼痛，0级；安静平卧时无痛，深呼吸或咳嗽时疼痛加重，1级；平卧安静时无痛，深呼吸或咳嗽时轻微疼痛，2级；深呼吸时也无疼痛，3级；咳嗽时也无疼痛，4级。于术前，术后2、6、12 h取4组患者外周静脉血，采用ELISA法测定血清肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素(IL-6)、C反应蛋白(CRP)水平。记录术后24 h内各组不良反应发生情况及追加镇痛药例数。

2 结果

2.1 四组患者一般资料比较 四组患者年龄、体重、ASA分级等一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 四组患者一般资料比较(例)

2.2 四组患者各时间点MAP、HR水平比较 四组患者T2、T3、T4时间点MAP水平均高于T1时，且A、B、C组患者T2、T3、T4时间点HR水平均低于T1时，差异均有统计学意义(P<0.05)；A、B、C组患者T2、T3、T4时间点MAP、HR水平均低于同期D组，差异均有统计学意义(P<0.05)；A、B、C组T2、T3、T4时间点同期MAP、HR水平组间比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.3 四组患者各时间点VAS、BCS评分比较 B、C组术后1 h、4 h、6 h、12 h VAS、BCS评分均优于同期D组，差异均有统计学意义(P<0.05)；术后1 h、4 h时C组VAS、BCS评分均优于同期A、B组，差异均有统计学意义(P<0.05)；A、B、C组6 h、12 h同期VAS、BCS评分组间比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。

2.4 四组患者各时间点血清炎性因子水平比较 四组患者术后2 h、6 h、12 h血清TNF-α、IL-6、CRP水平均高于术前，差异均有统计学意义(P<0.05)；A、B、C组术后2 h、6 h、12 h血清TNF-α、IL-6、CRP水平均低于D组，且A、B组术后6 h、12 h血清TNF-α、IL-6、CRP水平均低于C组，差异均有统计学意义(P<0.05)；A、B组术后2 h、6 h、12 h同期血清TNF-α、IL-6、CRP水平组间比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表2 四组患者各时间点MAP、HR水平比较

表3 四组患者各时间点VAS、BCS评分比较

表4 四组患者各时间点血清炎性因子水平比较

2.5 四组患者不良反应及追加镇痛比较 四组患者术后24 h内不良反应发生率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；A、B、C组追加镇痛发生率均低于D组，差异均有统计学意义(P<0.05)。

3 讨论

近年来，腹腔镜手术作为一门新发展起来的微创手术逐渐取代传统的开放性手术。腹腔镜微创手术具有创伤小、用时短且术后恢复快等优点[12-13]。相较于开放性手术，腹腔镜手术术后疼痛多为内脏痛。这是由于腹腔镜术中腹壁穿孔、CO2气腹、内脏的牵拉等伤害刺激传入神经及炎性细胞分泌促炎因子，从而激发全身应激反应导致痛觉过敏所致[14-15]。为了达到缓解术后疼痛及减轻术后炎性反应的目的，临床麻醉多采用在伤害作用于机体之前予以镇痛的措施，临床上将此类治疗措施称为超前镇痛[16-17]。

气管插管下全身静脉麻醉是腹腔镜手术的主要麻醉方式，行气管插管时，咽喉部及气管内感受器被刺激后会激活交感神经，从而诱导神经激素释放量增多，引起血压升高、心率加快[18-19]。本研究结果显示，帕瑞昔布钠、氟比洛芬酯和羟考酮超前镇痛的3组患者在插管与拔管时MAP和HR均低于对照组。结果表明，超前镇痛可有效地缓解气管插管及拔管导致的血压升高、心率加快。

当前常用的超前镇痛药物主要包括非甾体类抗炎药及阿片类止痛药。帕瑞昔布钠作为COX-2的选择性抑制剂，可以特异性抑制体内COX-2来减少免疫细胞的活化，从而降低体内炎性因子水平[20-22]。氟比洛芬酯是COX的非选择性抑制剂，可抑制致痛因子前列腺素的合成和聚集，膜融合是其进入细胞的独特方式，并可通过体内血液循环靶向到达疼痛的部位聚集，达到有效缓解疼痛的目的[23-24]。羟考酮属于阿片类镇痛剂，作用于μ受体和κ受体，因其起效快、生物利用度高且镇痛长达4 h而常用于中、重度疼痛患者，羟考酮可有效抑制术后疼痛，还可以通过降低体内cAMP水平来减少炎性因子的释放[25-27]。机体在正常生理状态下，各项免疫因子指标处于相对恒定的状态。当机体受到伤害性刺激时进入应激状态，伤害性刺激激活下丘脑垂体分泌轴分泌多种神经激素，从而介导促炎因子分泌增多，造成机体痛觉过敏并加大炎性反应[28-29]。TNF-α、IL-6、CRP是临床急性炎症反应的敏感指标，与组织损伤程度密切相关[30-31]。本研究结果显示，A、B、C组患者各时间点VAS评分、BCS评分及血清炎性因子水平均优于同期D组，C组术后1、4 h VAS、BCS评分均优于A、B组，但A、B组术后6、12 h时炎性因子水平均优于C组。四组患者术后不良反应发生率比较差异无统计学意义，且A、B、C组追加镇痛例数均低于D组。结果表明，帕瑞昔布钠、氟比洛芬酯和羟考酮超前镇痛均能有效缓解术后疼痛、减轻术后炎性反应并减少术后镇痛药使用，未明显增加不良反应发生率。羟考酮相较于帕瑞昔布钠及氟比洛芬酯，能够有效缓解术后疼痛。帕瑞昔布钠及氟比洛芬酯相较于羟考酮，能够更好地控制术后炎症反应，但帕瑞昔布钠与氟比洛芬酯镇痛抗炎作用相差不大。

综上所述，帕瑞昔布钠、氟比洛芬酯和羟考酮用于妇科腹腔镜超前镇痛均可有效抑制术后疼痛及炎性因子的产生，缓解炎性状态。羟考酮良好的镇痛效果可能与其有效缓解应激反应有关。