云克联合白芍总苷治疗类风湿关节炎的临床研究*

李红刚，刘钉宾，晏淑梅，向 洪，吴 璇

重庆市长寿区人民医院：1.中西医结合科；2.检验科，重庆 401220

类风湿关节炎(RA)是一种以慢性进行性关节滑膜病变为特征的自身免疫性疾病，RA是最常见的、可引起关节破坏和残疾的慢性炎症性关节炎。目前认为传统的抗风湿药物联合治疗和生物制剂均有肯定的疗效，但前者因不良反应多，后者因价格昂贵，从而限制了二者在临床的应用。近年来，云克(99Tc-MDP)和白芍总苷(TGP)在治疗RA方面分别取得了一定疗效，且不良反应小，但临床上尚缺乏二者联合应用的相关研究。因此，研究者采用99Tc-MDP联合TGP治疗RA轻、中度活动患者，并设立对照组采用甲氨蝶呤(MTX)联合羟氯喹(HCQ)治疗。现将研究结果报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2017年3月至2019年3月本院中西医结合科住院RA患者57例，其中男14例，女43例，年龄35～75岁，平均(57.0±11.7)岁。随机分为观察组和对照组，观察组30例，其中男性8例，女性22例；年龄35～75岁，平均(57.0±11.9)岁；病程3个月至30年，平均(6.9±1.3)年。对照组27例，其中男性6例，女性21例；年龄40～75岁，平均(56.0±11.8)岁，病程6个月至18年，平均(6.6±5.3)年。两组在性别、年龄、病程方面比较差异无统计学意义(P>0.05)。两组患者诊断均符合美国风湿病协会(ACR)1987年RA的分类标准，两组患者治疗前根据RA疾病活动性评分(DAS28评分)系统符合轻度活动(2.6分

1.2方法 两组患者观察周期均为9个月，分为治疗前(试验开始前)和治疗后(试验结束后)两个观察节点。观察组予以99Tc-MDP(成都云克药业有限责任公司出品：国药准字H20000218)A剂(水剂)和B剂(粉剂)各4支(共22 mg)摇匀，室温放置5 min加生理盐水250 mL静脉滴注，1次/日，每个疗程10次，前3个月每月1个疗程，之后6个月每隔1个月1个疗程，直至研究结束。同时口服TGP(宁波立华制药有限公司，批准文号：国药准字 H20055058)，每次600 mg，2次/日。对照组口服MTX，每次10 mg，1次/周，HCQ每次200 mg，2次/日，直至研究结束。如疼痛难以忍受可给予醋氯芬酸肠溶片，每日不能超过200 mg，但须严格记录用量并在病例观察表上进行相关信息记录。

1.3观察指标 每例患者用药前及停药后2周检查，检测项目包括休息时压痛关节数目、肿胀关节数目、患者对健康状况或疾病的总体评价、患者对疼痛的自我评价、医生的整体评估、患者日常生活能力评估，以及骨密度、红细胞沉降率(ESR)、C-反应蛋白(CRP)、类风湿因子(RF)、抗环瓜氨酸肽(CCP)抗体等指标检测。

1.4疗效判断标准 主要疗效评价指标为治疗后DAS28评分改善程度、ACR50和ACR70达标率；治疗后DAS28评分改善程度判断标准：治疗后DAS28评分—治疗前DAS28评分>1.2分为显效，0.6～≤1.2分为有效，≤0.6分为无效。次要疗效评价指标为ESR、CRP、RF、抗CCP抗体、骨密度。

2 结 果

2.1两组治疗前、后疗效评价指标参数比较 研究结束，两组ESR、CRP、RF、抗CCP抗体、骨密度均较治疗前有明显改善，差异有统计学意义(P<0.05)。观察组治疗后抗CCP抗体、骨密度优于对照组治疗后，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组治疗前、后疗效评价指标参数比较

2.2两组治疗后ACR50、ACR70达标率比较 两组治疗后ACR50达标率比较，差异无统计学意义(P>0.05)；但观察组治疗后ACR70达标率与对照组治疗后ACR70达标率比较，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2.3两组治疗后DAS28评分改善程度比较 显效：观察组11例，对照组8例，差异无统计学意义(P>0.05)；有效：观察组和对照组均为15例，差异无统计学意义(P>0.05)；无效：观察组和对照组均为4例，差异无统计学意义(P>0.05)。

2.4两组治疗后不良反应发生情况比较 观察组治疗后有2例(6.7%)发生腹泻不良反应，经减量或改善饮食结构治疗后，腹泻不良反应发生情况均自行消失；对照组治疗后有9例(33.3%)发生白细胞减少、皮疹、视力障碍等不良反应，经过升白细胞、药物减量、抗过敏等处理后，上述不良反应减轻或消失。两组治疗后不良反应发生情况比较，差异有统计学意义(P<0.05)。

表2 两组治疗后ACR50和ACR70达标率比较[n(%)]

3 讨 论

99Tc-MDP是我国首个用于RA临床治疗的核素药物，能通过特殊的免疫调节机制，降低多种标志性细胞因子水平，从而发挥抗炎镇痛和免疫调节作用[1]。其次，99Tc-MDP具有抑制骨吸收和调节骨代谢，从而发挥抗骨质疏松作用[2]。有研究认为RA关节炎症反复发作与其体内自由基长期过量产生相关，而99Tc-MDP中所含的锝不仅是一种长期的自由基清除剂，而且在人体内半衰期长，这就从根本上起到长期控制病情，抑制复发的作用[3]。TGP是从中药白芍干燥根中提取的芍药苷等成分的混合物，可下调肿瘤坏死因子-α等细胞因子表达，从而发挥抗炎和免疫调节作用，是RA 治疗中具有独特价值的一种免疫调节药。99Tc-MDP和TGP各自在治疗RA方面都已取得一定疗效[1-3]，但国内鲜有二者联合应用治疗RA的研究。本研究发现，99Tc-MDP联合TGP在RA患者DAS28评分改善程度、ESR、CRP、RF与传统改变病情的抗风湿药(DMARDs)MTX和HCQ联合治疗比较，差异无统计学意义(P>0.05)，说明总体疗效相当。不过，观察组在改善骨密度、抗CCP抗体、ACR70达标率上明显优于对照组，证明99Tc-MDP联合TGP是一种疗效确切的抗风湿病疗法，且对RA的长期预后很可能优于MTX和HCQ等传统DMARDs药物。

本研究中观察组骨密度改善情况明显优于对照组，这可能与99Tc-MDP和TGP均具有抑制骨破坏作用相关。有研究发现RA骨质破坏与基质金属蛋白酶-3(MMP-3)密切相关，而99Tc-MDP和TGP均可下调RA患者MMP-3表达，从而抑制骨破坏[4]。说明二者对RA同一作用靶点MMP-3具有作用，联合应用后很可能起到了增效作用。其次，观察组在改善抗CCP抗体也优于对照组，抗CCP抗体滴度与骨密度呈明显负相关[5]，而抗CCP抗体滴度与RA后期关节畸形密切相关。说明99Tc-MDP和TGP具有降低RA抗CCP抗体表达作用，且可能是其抑制骨破坏机制之一。

观察组治疗后ACR70达标率明显优于对照组，原因如下：(1)99Tc-MDP可提高骨密度和有效缓解原发性骨质疏松患者的疼痛，从而提高患者的生活质量，而TGP可调节T细胞介导的细胞免疫和B细胞介导的体液免疫，增强RA患者的正常免疫功能，改善整体预后[6]；(2)两组治疗前、后不良反应发生情况比较，差异有统计学意义(P<0.05)，本研究中观察组治疗后有2例(6.7%)发生腹泻不良反应，而对照组治疗后有9例(33.3%)发生不良反应。MTX长期应用有导致间质性肺疾病风险，约30%患者因不能耐受MTX不良反应而停止治疗[7]。HCQ使用后相关性皮疹发生率高达20.7%，而且HCQ长期使用还具有导致视网膜不可逆性病变的风险[8]。这与其他研究报道99Tc-MDP和TGP临床应用不良反应少、安全可靠相一致[1,9]。

有研究报道约20%患者因惧怕药物说明书上的不良反应而自行停药，最后导致疾病复发或加重[10]。因此，寻找一种既有效又安全的RA治疗方法，已成为当下风湿科医师最关注的问题之一。而本研究发现99Tc-MDP联合TGP治疗RA不但疗效确切，更难能可贵的是不良反应小，依从性好。在RA患者针对传统DMARDs和生物制剂使用禁忌时，99Tc-MDP联合TGP不失为一种新选择，值得在临床推广。不过，远期疗效还有待进一步观察，且二者联合治疗机制尚需进一步研究。