狼疮性肾炎的治疗临床研究进展

汤睿莹　刘岩

【摘要】 狼疮性肾炎为系统性红斑狼疮合并双肾不同病理类型的免疫性损害，是引起系统性红斑狼疮患者死亡的重要影响因素，亦会影响患者的生存质量。早期发现、诊断狼疮性肾炎，并予以积极的干预，可避免病情向终末期肾脏疾病进展，对于改善患者的预后具有重要意义。随着临床对狼疮性肾炎的深入研究，新的治疗方法和药物不断出现。本文从病理学发病机制及治疗方法综述狼疮性肾炎的治疗进展。

【关键词】 狼疮性肾炎 激素 免疫抑制剂 中医

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2020.16.075 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2020）16-0-03

Clinical Research Progress of Lupus Nephritis/TANG Ruiying， LIU Yan. //Chinese and Foreign Medical Research， 2020， 18（16）： -188

[Abstract] Lupus nephritis is the immune damage of different pathological types in systemic lupus erythematosus with bilateral kidney. It is an important factor that causes the death of systemic lupus erythematosus patients， and also affects the quality of life of patients. Early detection and diagnosis of lupus nephritis and active intervention can avoid the progress of disease to end-stage renal disease， which is of great significance to improve the prognosis of patients. With the in-depth study of lupus nephritis， new treatment methods and drugs are emerging. This article reviews the progress in the treatment of lupus nephritis from the pathological pathogenesis and treatment methods.

[Key words] Lupus nephritis Hormone Immunosuppressant Traditional Chinese medicine

First-authors address： Guangzhou Red Cross Hospital Affiliated to Medical College of Jinan University， Guangzhou 510220， China

系統性红斑狼疮是临床多发的全身性自身免疫性疾病，其会累及多个靶器官，引起多系统免疫性损害[1]。狼疮性肾炎为系统性红斑狼疮患者常见的严重并发症之一[2]，患者会出现间断发热、红斑、血尿、蛋白尿、口腔溃疡、肾功能减退等临床表现，且若是病情未得到有效控制，会导致慢性肾衰竭的发生。超过50%的系统性红斑狼疮患者存在肾脏损害情况[3]，而20%左右的狼疮性肾炎患者会向终末期肾病进展（5年内），因此为狼疮性肾炎患者选择最佳的诊疗方案十分重要。目前临床常采用激素、免疫抑制剂为狼疮性肾炎患者治疗，但单独应用的效果不太理想，因此临床开始进行多靶点药物治疗;中医遵循整体观念论治、辨证论治的思想，但受到狼疮性肾炎病情复杂的影响，中医目前尚无统一的病因病机及方药。中医药中存在的多靶点治疗，为狼疮性肾炎的临床治疗提供了新的思路和方法。现对狼疮性肾炎的病理学发病机制、治疗方法进行综述，旨在为狼疮性肾炎的临床治疗方案提供更多的选择，达到提升临床疗效、改善预后的目的。

1 病理学发病机制

1.1 免疫复合物病变

免疫复合物以循环免疫复合物、原位免疫复合物为主，免疫复合物病变会导致循环免疫复合物在肾脏沉积，原位免疫复合物形成，进而导致补体级联反应发生[4]，促进多种炎症因子释放，诱发肾小球疾病。狼疮性肾炎患者肾小球基底膜上Ⅳ型胶原的结构、成分出现改变，会增加对DNA的亲和力，促使基底膜上新抗原结合自身抗体。免疫复合物病变会减弱补体介导的免疫沉淀抑制作用及免疫黏附作用[5]，促使狼疮性肾炎患者在疾病活动期出现补体水平下降、红细胞膜上受体减少等情况，从而降低循环免疫复合物的清除率，促使其在肾脏中的沉积加速，促进了狼疮性肾炎的发生、发展。

1.2 表观遗传异常

表观遗传参与了多种自身免疫性疾病的发生、发展，其通过调节机体免疫力、自身抗体形成来发挥作用，DNA甲基化、miRNA的表达异常等情况的改变，在细胞生长、增殖过程中比较常见。DNA低甲基化状态会诱导机体产生抗DNA抗体，进而导致狼疮性肾炎的发生;miRNA为非编码RNA，miRNA表达异常会促使大量的靶基因失去调节，对狼疮性肾炎的发生、发展产生影响。

1.3 其他

另外环境、感染、药物、性激素、局部补体激活等因素也可导致狼疮性肾炎的发生。环境因素（紫外线、化学损伤、可疑刺激等）对于遗传易感性强的群体而言，极易诱发狼疮性肾炎;感染因子会加速淋巴细胞的活化，诱发狼疮性肾炎;性激素会导致NK细胞活性降低，对T淋巴细胞功能进行抑制[6]，升高抗ds-DNA抗体的表达水平，对肾脏造成损害，进而导致狼疮性肾炎的发生;补体基因缺陷会导致补体功能紊乱，促使大量循环免疫复合物沉积在肾脏中，增加狼疮性肾炎发生风险。

2 西医治疗方法

2.1 药物治疗

2.1.1 糖皮质激素（GC） 糖皮质激素是临床用于治疗狼疮性肾炎的基础首选药物[7]，其标准疗程为：清晨口服1.0～1.5 mg/kg泼尼松，1次/d，连续治疗4周开始减量，减至每日0.5～1.0 mg/kg;针对病情严重者，则先进行大剂量激素冲击治疗或与免疫抑制剂联合治疗。糖皮质激素能够对B细胞向浆细胞转化进行抑制，促使T淋巴细胞、单核细胞、嗜酸性粒细胞减少，降低免疫球蛋白结合细胞表面受体能力，对白介素的合成、释放进行抑制，有利于血肌酐水平的恢复及补体成分、免疫球蛋白浓度的下降[8]，对于患者蛋白尿、血尿等症状的改善有利。糖皮质激素在治疗狼疮性肾炎中虽可取得较好的效果，但单独大量使用会导致多种不良反应发生，如骨质疏松、糖代谢障碍、库欣综合征、感染等，因此应合理选择用药剂量或调整治疗方案，并在治疗期间应对患者的骨密度定时检测，以降低不良反应发生率。

2.1.2 免疫抑制剂 （1）环磷酰胺（CTX）。环磷酰胺为抗代谢药及双功能烷化剂，其与DNA结合可对细胞的分裂、增殖进行抑制，可使免疫复合物在肾脏中的沉积减少，能够减轻肾脏损伤，起到保护肾脏的作用。李永涛等[9]研究显示，使用0.8 g环磷酰胺静脉滴注，每4周1次，所取得的疗效高于0.4 g环磷酰胺，每两周1次，且症状改善时间更短，肾功能改善明显，不良反应较少，充分说明了环磷酰胺在治疗狼疮性肾炎中的有效性;另外环磷酰胺常与泼尼松联合用药，雷友富[10]的研究数据显示，环磷酰胺联合泼尼松治疗狼疮性肾炎有助于患者肾功能及生活质量的改善。但长期大剂量使用环磷酰胺会增加患者出现重度感染、骨髓抑制等并发症的发生风险[11-12]，故此临床应用存在一定的限制。（2）霉酚酸酯（MMF）。霉酚酸酯可对嘌呤合成限速酶、淋巴细胞增殖进行选择性抑制，对T、B细胞增殖和抗体合成进行阻止。霉酚酸酯可促进狼疮性肾炎患者清蛋白、血肌酐、24 h尿蛋白等指标的改善[13]。同环磷酰胺进行比较，霉酚酸酯的疗效与其相当，但安全性更高。但霉酚酸酯存在价格昂贵的情况，因此在临床中的普及应用率不高。霉酚酸酯的疗效、安全性易被临床认可，可作为狼疮性肾炎的维持治疗药物，针对经济条件较好的患者，可采用霉酚酸酯方案进行治疗。（3）他克莫司。他克莫司（FK506）与环孢素（CsA）同属于钙调磷酸酶抑制剂，两种药物治疗狼疮性肾炎的效果并不比CTX、MMF差。其中FK506能对钙调磷酸酶的活性进行抑制，阻止选择性抑制白介素2的产生，且能够对T淋巴细胞的活化、增殖进行抑制，免疫抑制效果比CsA更加显著。在采用FK506治疗期间，应对患者的血糖水平进行密切监测，以防出现高血糖情况。CsA在治疗狼疮性肾炎中的作用机制为：对T细胞活化、细胞因子基因的转录、淋巴因子的释放进行抑制[14]，能够降低蛋白尿水平，促使疾病复发率降低。在临床治疗中应加强对患者血药浓度的监测及合理控制剂量，以防不良反应的发生。

（4）来氟米特（LEF）。LEF为异恶唑类特异性免疫抑制剂[15]，其可对免疫复合物在肾小球内的沉积进行抑制，对Th1细胞活化、炎症反应进行抑制[16]，从而能够降低炎症因子水平，达到治疗目的。LEF对肝功能、血小板的影响小于CTX，且与CTX具有相似的治疗效果，同时不良反应轻微价格低廉，但临床上缺乏长期的大样本研究，因此还需进一步对LEF在狼疮性肾炎治疗中的远期疗效及安全性进行研究。（5）硫唑嘌呤（AZA）。AZA在T细胞上发挥作用，小剂量AZA便可起到免疫抑制的效果。AZA与CTX进行比较，后者更适用在狼疮性肾炎的诱导期治疗中，前者则更适用于疾病维持阶段治疗中。另外AZA的不良反应发生率低，且能够避免发生肾损害、慢性肾脏病。在使用正常剂量的情况下，AZA长期使用的安全性较高，妊娠期患者亦可使用，但长期使用大剂量AZA易出现肝毒性、骨髓抑制等严重不良反应。（6）多靶点治疗。多靶点治疗是近年来治疗狼疮性肾炎的新趋势[17]，即根据不同组织损伤的免疫反应联合应用多种免疫抑制剂进行治疗。多靶点治疗能够对多个免疫反应环节进行抑制，在增强临床疗效的同时减少药物毒副作用[18]。

2.1.3 生物制剂 免疫抑制剂存在不良反应严重、停药后复发等情况增加狼疮性肾炎临床治疗难度，近年来随着对狼疮性肾炎发病机制的深入研究，临床开始采用生物制剂为该病患者进行治疗。临床常用的生物制剂包括针对B细胞的治疗药物[利妥昔单抗（rituximab，RTX）、奥瑞珠单抗、贝利木单抗、依帕珠单抗、阿贝莫司钠、阿巴西普等]、T细胞靶向治疗药物（BG9588、Abatacept等）、细胞因子靶向治疗（英夫利昔单抗、Sieukumab等）。生物制剂能够诱导B细胞凋亡，对T细胞活化进行阻断，可有效减轻肾脏炎性反应[19]。

2.2 非药物治疗

2.2.1 血液净化 狼疮性肾炎患者常用的血液净化方式主要为血浆置换、免疫吸附。血浆置换能够将患者血浆中的免疫复合物快速清除[20]，促使患者的細胞免疫功能得到恢复。免疫吸附能够特异性地吸附清除致病物质。血液净化具有疗效显著、见效快、安全性高等优势，应用在重症患者及合并血栓性微血管病变患者中更具临床价值。

2.2.2 造血干细胞移植 狼疮性肾炎的发生与自身免疫B细胞产生多种自身抗体有关，自体干细胞移植能够有效缓解患者的病情[21]，并增加B细胞数量，将患者体内致病性B细胞克隆清除，能够降低疾病复发率。

2.2.3 肾脏替代治疗和肾移植 针对肾功能减退、肾功能衰竭的患者，通过血液透析、腹膜透析等方法将血液中毒性物质清除，延缓疾病进展[22]。对于狼疮性肾炎进展为终末期肾病的患者，可进行肾脏移植，在延长患者生存期的同时，能够降低复发率，但有异体排斥免疫反应的风险存在。

3 中医治疗

中医治疗狼疮性肾炎遵循辨证论治的原则[23]，主要分为热毒炽盛证、血瘀证、阴虚内热证、阴阳两虚证[24]，分别可采用犀角地黄汤、身痛逐瘀汤、二至丸合杞菊地黄汤、真武汤治疗。另外雷公藤制剂、白芍总苷等药物具有抗炎、抗肿瘤、双向免疫调节等作用，能够减少不良反应的发生，并改善患者的肾功能[25-26]。

随着临床对狼疮性肾炎发病机制研究的不断深入，临床治疗方案也在不断改进，新的治疗药物不断被研发出，促进了狼疮性肾炎临床疗效的提升及预后的改善。新的治疗手段为临床治疗狼疮性肾炎提供了更多的选择。但某些新治疗手段尚在试验、证实当中，缺乏长期、大样本的对照研究，因此临床应根据患者的病情、肾脏及机体情况、耐受程度制定个体化的治疗方案，以提高生存率及生存质量。免疫抑制剂仍是治疗狼疮性肾炎的主要选择，临床应在原有治疗方案上积极开发新药和探索新的治疗方案，以临床治疗补充新的思路和方法。

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（收稿日期：2019-11-04） （本文编辑：桑茹南）