胸中段食管癌3种调强放疗计划及心肺保护比较研究

张洪波，闫 冰，薛旭东，汪 琳 ，张 朋，沈 琦，钱立庭

中国每年新发食管癌数约占全球的42.5%，死亡数占全球的36.9%。食管癌在全球和中国的发病率排名分别为第7位和第6位，死亡率排名分别为第6位和第4位，2015年我国食管癌发病率和死亡率较2014年呈现下降趋势[1-3]。我国是食管癌高发区且患者的5年生存率低于20%，放射治疗是局部晚期食管癌的主要手段之一[4-5]。常规固定野调强放射治疗(intensity modulated radiotherapy,IMRT)是当前使用最广泛的技术，容积旋转调强(volumetric modulated arc therapy,VMAT)技术虽能显著减少治疗时间，但会增加危及器官低剂量区的照射体积[6]。螺旋断层放射治疗(tomotherapy,TOMO)是目前世界尖端的肿瘤放射治疗设备，360度螺旋照射技术比IMRT技术具有更好的靶区覆盖适形度及剂量均匀性[7]。该研究比较并探讨中段食管癌TOMO、分段弧VMAT和IMRT放疗计划的剂量学差异和临床应用价值。

1 材料与方法

1.1 病例资料随机选取2016年1月～2017年6月间中国科学技术大学附属第一医院收治的24例行放射治疗的中段食管癌患者(按照AJCC癌症分期第六版，cT1-4N0-1M0)进行回顾性分析，其中15例男性，9例女性，年龄53～97(73.33±10.84)岁，肿瘤靶体积(gross tumor volume,GTV)长度均值为7(4.13～7.23 )cm，GTV体积均值为25(12.08～49.80)cm3，计划靶体积(plan target volume,PTV)体积均值为236.75(178.55～296.48)cm3。纳入标准：① 全部患者均有细胞学或组织学证实的食管中段鳞癌，按照AJCC第六版分期定义的胸中段；② 按照美国东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)体力状态评分为0～1分，可进半流质；③ 既往无胸部放疗史；④ 无其它部位食管病变、多中心病变。

1.2 方法

1.2.1CT模拟定位 患者均使用真空负压垫固定，仰卧位双臂上举抱头，自由平静呼吸，美国GE公司CT模拟定位机行动脉增强螺旋扫描，层厚2.5 mm，扫描范围从颈部至腹部，获得的CT图像传输至Pinnacle v9.10放疗计划系统。

1.2.2靶区和危及器官定义及勾画 在纵隔窗宽250～350 HU、窗位30～50 HU由主管医生按照ICRU82号文件执行靶区勾画及命名(international commission on radiation unit and measurements，ICRU)。在Pinnacle计划系统上勾画GTV、临床靶区(clinic target volume，CTV)、PTV以及肺、脊髓和心脏等危及器官。GTV的确定通过食道造影、胸部增强CT、食道超声内镜、颈部B超、PET-CT等影像、功能学检查发现的原发病灶及转移淋巴结。CTV是由GTV前后左右均有外扩6～8 mm，上下外扩3 cm，对于解剖屏障予以适当调整。CTV包括淋巴结高转移率的纵隔引流区，高龄患者不包淋巴引流区。PTV是由CTV基础上三维均匀外放0.5 cm。

1.2.3处方剂量及危及器官限量 4种计划均需满足95%的PTV体积接受100%的处方剂量60 Gy，分割模式为2 Gy/次，共30次。危及器官限量：①双肺接受20 Gy剂量照射的肺体积占全肺总体积的百分比(V20)<25%，V5<60%；②心脏：接受40 Gy剂量照射的心脏体积占总体积的百分比(V40)<30%，V30<40%；③ 脊髓：脊髓最大量(max dose,Dmax)<45 Gy。

1.2.4治疗计划设计 IMRT和VMAT计划均在Pinnacle 放疗计划系统上完成，治疗时使用医科达Synergy加速器6MV-X射线，MLCi2的加速器机头；TOMO计划是由Pinnacle计划系统将CT图像和勾画好的感兴趣区传输至TomoHDTM Version 2.1.0治疗计划系统上完成。① 固定野IMRT采用step and shoot出束方式，射野角度分别为150°、120°、40°、0°、320°和210°六个方向，最大子野数目60，最小子野面积5 cm2，最小子野跳数5 MU(monitor unit)；② VMAT采用6个分段弧的投照方式，具体是：先逆时针旋转照射的3段分立弧为179°～120°、50°～310°和230°～181°，然后再顺时针重复这3段弧进行照射。逆时针准直器角度10°，顺时针准直器角度350°，控制点间隔为4°；③ TOMO采用部分遮挡方式，使射线尽量沿纵隔方向照射。铅门宽度(field width)2.5 cm，调制因子(MF)2.2，螺距(pitch)0.287。

1.2.5剂量学参数评估 确保95%的PTV满足处方剂量的前提下，评价不同计划的靶区适形度指数(conformity index,CI)、均匀性指数(homogeneity index，HI)，双肺V30、V20、V10、V5和平均剂量(dose mean，Dmean)，心脏V40、V30、Dmean，脊髓Dmax，以及3种计划的出束时间(time,T)、机器治疗跳数MU。CI的计算公式为：

其中，VT,ref处方剂量所覆盖的PTV体积；VT为PTV的体积；Vref为处方等剂量线所覆盖的总体积。CI越接近1表明靶区适形度越好。

HI的计算公式为：

其中，D2%和D98%分别是2%和98% PTV体积的受照剂量，可认为是近似“最大”和“最小”剂量；D50%是中位剂量。HI值越接近0，表明靶区均匀性越好。

2 结果

2.1 靶区剂量参数比较24例患者TOMO、VMAT和IMRT 3种计划的计划结果和剂量分布均能达到临床处方剂量要求。图1、2分别是其中一例患者的不同计划的剂量体积直方图以及相应的剂量分布图。由表1可知，TOMO计划相比于VMAT和IMRT剂量HI方面差异有统计学意义(P=0.04、0.01)，IMRT和VMAT间HI差异无统计学意义(P=0.22)。靶区CI 3种不同计划之间差异无统计学意义。HT计划的近似“最大”剂量 D2%低于其他3种计划且差异有统计学意义(P<0.05)。

图1 3种不同调强放疗计划剂量体积直方图

2.2 肺组织剂量学参数比较3种计划的双肺剂量-体积关系均能满足临床要求，3种不同计划双肺的V30、V20、V10、V5和Dmean值差异有统计学意义，利用LSD多重比较分析显示，TOMO相比于IMRT在V30、V20、V10、V5和Dmean值差异有统计学意义，TOMO相比于VMAT在V30、V20差异有统计学意义。

表1 3种放疗计划靶区剂量参数比较

表2 3种放疗计划肺组织剂量学参数比较

图2 3种不同调强计划的剂量分布比较

2.3 心脏、脊髓组织剂量学参数比较3种计划均能满足临床危及器官限量要求，3种计划无论是心脏的V40、V30、Dmean，还是脊髓Dmax值在剂量学上差异无统计学意义。

表3 3种放疗计划心脏脊髓组织剂量学参数比较

2.4 MU和照射时间比较IMRT治疗计划的平均跳数为(542.38±134.96)，VMAT治疗计划的平均跳数为(442.96±69.35)，TOMO治疗计划的平均跳数为(6 951.63±1 842.15)，3种放疗计划平均跳数差异有统计学意义(F=286.75,P<0.05)。采用LSD多重比较分析显示平均跳数：IMRT治疗计划与 TOMO治疗计划差异有统计学意义(P<0.05)；VMAT治疗计划与TOMO治疗计划差异有统计学意义(P<0.05)；IMRT治疗计划与VMAT治疗计划差异无统计学意义(P=0.75)。VMAT相比TOMO机器跳数平均缩短93.7%，IMRT相比TOMO机器跳数平均缩短93.3%。 VMAT出束时间为(167.96±23.28) s，与TOMO的出束时间(483.19±125.98)s比较，VMAT计划的执行速度较快，仅需TOMO治疗时间1/3，差异有统计学意义(t=11.80,P<0.05)。

3 讨论

食管癌是中国最常见的恶性肿瘤之一，确诊时超过80%的患者需要进行放射治疗[5]。研究表明放疗剂量≥60 Gy时可以提高患者的5年生存率、无局部复发生存率和无远处转移生存率，且未增加放射性损伤[8]。近年来，随着三维适形放疗(3D-CRT)，特别是IMRT、VMAT、TOMO等新技术的出现，为食管癌实现肿瘤靶区的局部加量、减少正常组织和危及器官的受照剂量以及降低放疗的晚期毒副反应提供了条件。

目前临床上对中段食管癌放疗多采用IMRT技术，考虑到双侧肺的受量，通常采用沿纵隔方向交错布野，通过多叶准直器(multi-leaf collimator,MLC)调节射线强度。与3D-CRT相比，IMRT能够提高食管癌照射靶区的剂量和均匀性，降低双肺的平均受量以及脊髓等的最大剂量，临床中接受IMRT技术放疗的患者3年和5年生存率均提高了10%[9]。VMAT作为一种新的调强技术，其能根据靶区的形状，调整机架旋转速度、剂量率和MLC的运动速度，来获得理想的三维剂量分布，且具有缩短治疗时间和减少机器跳数等优点[9-10]。Ma et al[6]利用VMAT技术研究了上段食管癌，结果表明相比IMRT，VMAT计划能降低双肺V20和Dmean以及心脏V30体积，CI和HI也有提高。但两个全弧VMAT计划在机架旋转过程中使更多的正常组织受到了低剂量照射，增加了诱发二次肿瘤的可能性[11]。本研究中采用6分段弧的VMAT照射方式，减少在人体左右方向的出束，主要沿纵隔方向布野，降低双肺的受量。

TOMO系统是将6 MV加速器安装在CT的滑环机上，窄扇形射线经二元气动多叶准直器调制输出，其机架做360°旋转，同时治疗床做步进运动。赖霄晶 等[7]认为HT计划对比IMRT计划具有更好的靶区覆盖适形度及剂量均匀性，同时能减少双肺、心脏及脊髓的受照剂量。刘志强 等[12]认为TOMO技术比IMRT技术具有更好的靶区适形度和均匀性，双肺的V20、V30和Dmean更低，为食管癌的放疗提供了新的治疗手段。

本研究结果表明3种计划的靶区剂量分布和危及器官限量都能满足临床治疗要求。TOMO计划在剂量均匀性方面差异有统计学意义，在靶区适形性方面优势差异无统计学意义。这一结论同Lin et al[13]研究一致。同时分段弧VMAT与6野IMRT计划差异无统计学意义。本结果不同于Ma et al[6]的研究，分析原因是后者使用的2个全弧VMAT，具有更多的射束投照角度，从而形成更多的调制强度。与Hua et al[14]研究结论不一的原因可能与研究的食管部位不一致。双肺V20是预测急性放射性肺炎的重要指标，当V20<20%，无放射性肺炎；V20在22%～31%时，8%的患者发生2级放射性肺炎。因此对食管癌患者切实减少双肺的受照剂量和体积是预防放射性肺损伤的有效途径。本研究的TOMO、VMAT和IMRT计划的平均V20体积均低于22%，因而对患者双肺有较好的保护作用。TOMO计划在V30、V20、V10、V5和Dmean均优于IMRT计划，TOMO相比于VMAT在V30、V20差异有统计学意义，VMAT相比于IMRT在V20、V5差异有统计学意义。本研究结论在肺组织保护方面同徐裕金 等[15]结论高度一致。因而对复杂的食管计划，TOMO计划拥有更多调制强度，也更容易达保护双肺的目的。TOMO和VMAT计划的低剂量V10、V5、Dmean上差异无统计学意义，但均优于IMRT计划，这主要得益于TOMO计划进行了两侧双肺遮挡技术，VMAT计划进行了分段弧的出束，使靶区最大照射范围沿纵隔方向有关。

研究[16]表明如果心脏接受超过大于40 Gy的剂量时容易引起心脏疾病，且V40减少与降低心脏毒性正相关。文献报道[17]心脏V30体积控制在46%以下，放疗后18个月发生心包积液的概率会下降60%。本研究中TOMO计划的平均心脏V40、V30和Dmean与VMAT、IMRT计划比较差异无统计学意义。3种计划的脊髓最大量Dmax也均满足处方要求，差异无统计学意义。三者在心脏和脊髓保护上均可以满足临床需要。在治疗时间和效率方面， VMAT计划时间和机器跳数均为最少。总治疗时间的缩短不仅提高效率，也可减小患者分次内的体位移动、器官运动和体积变化等因素对放疗精度的影响。