荧光素血管造影与光学相干断层扫描血管成像对比研究糖尿病视网膜病变

李小凤，高 健，廖荣丰

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是一种临床常见的慢性内分泌疾病，近年来发病率有逐渐升高的趋势，其并发症会明显影响生活质量甚至威胁生命健康，其中眼部并发症中糖尿病性视网膜病变(diabetic retionopathy,DR)属于较为常见的一种，作为严重的致盲性疾病，及早诊断和处理是治疗的重要原则，眼底荧光素血管造影(fundus fluorescein angiography，FFA)作为DR诊断的金标准，能够清楚地显示DR的眼底各种表现，如微血管瘤、毛细血管无灌注区、视网膜新生血管及毛细血管渗漏。但FFA 因需要静脉注射造影剂，属于有创检查,存在恶心呕吐、过敏甚至休克等不良反应的风险。光学相干断层扫描血管成像(optical coherence tomography angiography，OCTA)是一项无创血流成像技术，具有快速、便捷、高分辨率的特点，可运用于多种眼底疾病的诊断，为DR的诊断提供了新的途径。该研究将DR的FFA与OCTA的影像学特征做出对比，分析两者的图像特征及诊断一致性。

1 材料与方法

1.1 一般资料本研究选取2017年12月～2020年1月于安徽医科大学第一附属医院眼科就诊的DM患者86例 (166眼)，其中男51例(59.3%), 女35例(40.7%)，年龄35～71(53.01±7.17)岁。患者DM病程：6个月～15.5(5.13±1.16)年，本研究进一步将FFA中未检出眼底改变的DM患者26例(26只眼)纳入实验组，另选取年龄、性别相匹配的无眼底疾病者15例(25只眼)为对照组，男9例(15只眼，60.0%)，女6例(10只眼，40%)，年龄36～62(52.71±7.01)岁，两组年龄、性别间差异无统计学意义 (P>0.05)。

1.2 纳入标准和排除标准纳入标准：① 于眼科就诊的DM患者，能较好地配合所需检查；② 均接受FFA和OCTA检查。排除标准：① 眼部手术史和外伤史；② 萄膜炎症、视网膜静脉阻塞、老年黄斑变性、青光眼等眼部其他疾病；③ 其他全身疾病；屈光间质浑浊。本研究在患者和家属知情同意后进行, 并经医院伦理委员会批准。

1.3 方法

1.3.1FFA检查 检查前向患者及其家属详细讲述检查的目的、方法和可能出现的不良反应, 所有患者及其家属均知情同意, 并签署知情同意书。检查前嘱患者口服 4 mg马来酸氯苯那敏、10 mg甲氧氯普胺，运用复方托吡卡胺滴眼液对患者进行散瞳，0.5～1 h后，双眼瞳孔直径为6～8 mm后，采用Topcon(日本拓普康公司)眼底照相机进行拍照检查，Heidelberg HRA(德国海德堡公司)眼底造影机器进行自发荧光和无赤光拍摄，用5 ml稀释荧光素钠注射液静脉注射,进行过敏试验，若10 min后无异常，则开始检查，5 s内静脉注射3 ml荧光素钠注射液，并按下计时，进行眼底拍摄，连续拍摄1 min，主照眼为病变较重的眼，拍摄后极部、上方、下方、颞侧、颞上、颞下、鼻侧、鼻上、鼻下9个方位，然后两眼交替拍摄，拍摄时间为15 min。

1.3.2OCTA检查 嘱患者正坐于OCTA仪器前，采用内注视法检查，运用Avanti RTVue XR(美国Optovue公司)OCTA机器中的Angio Vue Retina 6 mm×6 mm扫描模式，视盘4.5 mm×4.5 mm扫描模式对患者进行黄斑及视盘扫描， 所有FFA和OCTA检查均由同1名操作熟练的眼科技师完成，所有影像资料结果送由同1名眼底病医师进行阅片，以保证检查以及读片的一致性。

1.3.3诊断标准 参照《我国糖尿病视网膜病变临床诊疗指南(2014年)》[1]中DR诊断标准，分为非增殖性糖尿病视网膜病变( non-proliferative DR，NPDR) 和增殖性糖尿病视网膜病变(proliferativeDR,PDR)。NPDR分为：Ⅰ期(轻度NPDR)：仅有毛细血管瘤样膨出改变；Ⅱ期(中度NPDR)：介于轻度到重度之间的视网膜病变，可合并视网膜出血、硬渗和(或)棉絮斑；Ⅲ期(重度NPDR)：每象限视网膜内出血≥20个出血点，或者至少2个象限已有明确的静脉串珠样改变，或者至少1个象限视网膜内微血管异常。PDR分为：Ⅳ期视网膜或视乳头新生血管；Ⅴ期出现纤维增殖；Ⅵ期牵拉性视网膜脱离；Ⅳ、Ⅴ和Ⅵ期可合并或不合并玻璃体出血。

1.3.4观察指标 ① 比较两种检查诊断DR的病例数；②比较FFA和OCTA检出DR黄斑区拱环结构改变、黄斑水肿、视网膜微血管瘤、视网膜新生血管、无灌注区的病例数；③对比实验组与对照组OCTA黄斑区FD-300,旁中心凹浅层、深层血流密度和视盘周围区域血流密度。

2 结果

2.1 FFA与OCTA关于DR诊断分析对比参照《我国糖尿病视网膜病变临床诊疗指南(2014年)》[1]中DR诊断标准，86例(166只眼)DM患者在接受FFA检查后，存在DR的有140只眼，余26只眼经FFA检查无明显眼底改变；在接受OCTA检查后存在DR的有135只眼，余31例未见明显眼底改变，FFA与OCTA诊断DR一致性一般(Kappa=0.514,P<0.001) 。见表1。

表1 FFA 和OCTA对DR的诊断结果分析 (只)

2.2 FFA和OCTA检出5种DR眼底改变图像和例数比较两种检查方式均能够观察到黄斑区拱环改变、黄斑水肿、微血管瘤、新生血管和无灌注区，见图1。5种眼底改变检出的例数比较，两者差异无统计学意义(P>0.05) 。见表2。

表2 FFA与OCTA检出DR眼底病变比较 (只)

2.3 两组黄斑区和视盘周围区域血流参数对比将FFA未检查出眼底改变的26只眼纳为实验组，与对照组25眼无眼底疾病者OCTA做比较，OCTA检查结果定量分析显示，实验组与对照组比较，FD-300、浅层旁中心凹血流密度、深层旁中心凹血流密度及视盘周围区域血流密度均降低，差异有统计学意义(P<0.05)，OCTA能够检测出FFA未能发现的黄斑区和视盘周围区域血流密度改变。见表3。

图1 糖尿病视网膜病变的FFA和OCTA图像

表3 两组间FD-300、视网膜旁中心凹血流密度和视盘周围区域血流密度

3 讨论

目前DM在全球范围内的患病率和发病率急剧攀升，根据国际糖尿病联盟(IDF)2017年统计数据显示:全球DM成人患者约有4.25亿，预计到2045年，DM患者6.29亿，DR作为DM常见并发症，是一种严重的致盲性疾病，极大的影响到了患者的生活，尽早的为患者选择合适的治疗方案，对患者的预后及治疗起到至关重要的作用[2-3]，所以早期的发现和诊断尤为重要。

FFA作为诊断DR的金标准，它利用荧光素钠做为造影剂，前臂静脉快速注入，然后通过眼底照相仪器拍摄或录像的一种手段，病变在检查中以点状荧光、毛细血管充盈缺损、毛细血管局限性扩张、荧光渗漏等为主要的表现形式[4]。同时，通过FFA检查，能够对患者眼底改变趋势有一个全面的了解，能够观察到患者是否存在微血管瘤数目增多、毛细血管无灌注区有无增大、荧光素渗漏程度等诸多情况[5]。但由于FFA需要静脉注射造影剂，属于侵入性检查，其存在过敏等风险，且FFA图像相对于OCTA，分辨率较低，容易受荧光渗漏等影响，检查时间通常需要10～30 min。而近年来兴起的OCTA将这一问题得到了良好的解决，它利用弱相干光干涉仪的基本原理，检测生物组织不同深度层面对入射弱相干光的背向反射或几次散射信号，通过扫描，可得到生物组织二维或三维结构图像。OCTA检查快捷方便，分辨率高，还可进一步量化血流参数。但 OCTA观察视网膜范围有限，且扫描范围越大，成像效果越差; 而且 OCTA 因为没有造影剂渗漏，降低了其对视网膜血管屏障功能的观察能力[6]。

本研究中,FFA与OCTA对于DR诊断一致性一般，对于眼底病变检出具有一致性，这与相关研究[7-9]的结果相符。两者检查方式的图像各有其特点，其中黄斑区拱环结构改变，FFA图像显示欠佳,易受荧光渗漏影响；对于黄斑水肿FFA与OCTA图像形态较为相似，但由于荧光剂渗漏影响FFA图像清晰度；视网膜微血管瘤则在FFA中显示较为清楚,较为敏感[10]，FFA显示得部分微血管瘤在OCTA未能观察到，OCTA确定的微动脉瘤比FFA少，这与Salz et al[11]的研究相符合；对于视网膜新生血管，FFA与OCTA则显示范围大体一致，但OCTA显示较为清晰，能够大致显示出新生血管形态；无灌注区在OCTA显示比较局限，范围小，而FFA显示范围大，清晰，可以很好地指导利用视网膜光凝术对DR患者进行后续的治疗。

本研究中，将FFA未发现黄斑区和视盘区眼底改变的DM患者纳入实验组，与对照组比较，黄斑区FD-300、浅层旁中心凹血流密度、深层旁中心凹血流密度和视盘周围区域血流密度均减少，这表明实验组与正常人比较，黄斑区和视盘区有缺血性改变，说明OCTA能够检测出FFA未发现黄斑区和视盘周围区域血流改变。郑丹 等[12]研究也佐证了这一说法。Gildea[13]的研究表明OCTA能够定量评估糖尿病眼的微脉管系统。它已经显示出在有或没有临床上明显的DR的眼睛中检测早期微血管变化的能力。还显示它可以检测到旁中心凹无血管区域的进行性变化和血流灌注密度。它提供了单个视网膜血管网络的三维可视化，从而增强了我们对深层脉管系统在DR和黄斑病变发病机理中的作用的理解。所以运用OCTA可以为早期DM患者的眼底改变提供新的观察指标。

综上，OCTA与FFA在DR检查和诊断中相辅相成，OCTA不能代替FFA，但对 FFA有较好的补充和完善作用，这为DR提供了新的观察指标和诊断筛查方法，对医生评估患者病情、制定治疗方案及调整预后干预措施等均有重要意义。