超声抗结核药品电导入联合化疗对胸壁结核的疗效观察

马廷龙 韩毅 程序 刘志东

胸壁结核是临床最常见的胸壁疾病之一，目前的治疗模式主要为口服抗结核药品联合手术治疗。手术治疗作为胸壁结核的传统治疗模式，在快速清除胸壁结核病灶、处理胸壁结核并发广泛骨骼受侵，以及口服抗结核药品治疗后结核病灶仍然进展等情况下，有其特定的治疗优势。但在临床观察中，部分高龄、身体情况较差、心肺功能不全的患者无法耐受手术治疗，使得采用手术方法治疗胸壁结核受到一定限制[1-3]。超声电导入抗结核药品是一种治疗胸壁结核的新方法。它将抗结核药品定位导入胸壁结核病灶，使局部达到较高的血药浓度，解决局部药品有效浓度低的问题，从而达到对结核病的有效控制，具有无创伤、刺激小、耐受性好等特点。目前，超声电导入抗结核治疗已经应用于浅表淋巴结结核的治疗中，并取得了初步的成效[4-6]。本研究通过观察超声抗结核药品电导入联合化疗对胸壁结核的疗效，探索超声电导入抗结核药品在胸壁结核治疗中的应用前景，为改进胸壁结核的治疗模式提供参考。

资料和方法

一、资料收集

1.研究对象：2012年7月至2019年2月首都医科大学附属北京胸科医院胸外科就诊的初治胸壁结核患者。

2.入选标准：(1)年龄18～70岁，男女不限。(2)符合初治胸壁结核诊断标准[7]。(3)B型超声(简称“B超”)可在胸壁病灶区域探及局部液性暗区及胸部CT检查可显示胸壁脓肿阴影和局部肋骨骨皮质破坏性改变。(4)肺内无活动性结核病灶[8]。常规进行肺部CT检查，判断胸壁结核与肺内原发结核病灶是否同时存在，肺内原发病灶为陈旧性。(5)无其他肺外结核病灶。(6)病理检查可见典型结核性改变或结核性肉芽肿改变，以及线性探针技术(line probe assay，LPA)检测异烟肼及利福平耐药基因未显示耐药。

3.排除标准：(1)对所用药品或其中任何成分有过敏史者。(2)严重肝、肾功能损伤，有精神病、癫痫病史者。(3)孕妇或哺乳期妇女。(4)局部皮肤有破损，不宜行贴片贴敷者。(5)依从性较差，不能按要求完成治疗者。

4.样本量计算：本研究以两独立样本实验计算所需样本量，根据既往我科诊疗经验及前期预实验结果，超声抗结核药品电导入治疗胸壁结核有效率至少为66.7%，抗结核药品治疗有效率不超过42%，检验效能(1-β)=0.90，检验水准(α)=0.05，利用PASS 11.0软件计算所需样本量为：电导组=对照组=68例，预计失访率为20%，得出最后需要的入组例数为：电导组85例，对照组85例。

5.入选情况：采用前瞻性研究的方法，选择于首都医科大学附属北京胸科医院胸外科就诊的初治胸壁结核患者，自2012年7月开始入组，至2019年2月完成入组，采用数字表法随机分为两组，分别为电导组和对照组。电导组口服抗结核药品治疗(2H-R-Z-E/7H-R-E)，同时加用超声电导入抗结核药品治疗1个月；对照组单纯口服抗结核药品治疗(2H-R-Z-E/7H-R-E)。电导组纳入胸壁结核患者97例，失访2例，失访原因为患者未按疗程完成治疗，且未能联系到患者，最后成功入组95例。对照组纳入胸壁结核患者95例，失访10例，失访原因为患者未按疗程完成治疗，且未能联系到患者，最后成功入组85例。本研究方案经首都医科大学附属北京胸科医院伦理委员会批准(批准编号：201506)。临床医生均详细告知患者胸壁结核治疗方法上的差异，以及每种治疗方案可能出现的预期结果及优缺点，所有患者均签署知情同意书。

6.一般资料：电导组95例患者中，男46例，女49例；年龄19～67岁，中位年龄32岁；年龄<50岁者79例，≥50岁者16例；病灶分型为外凸型25例，哑铃型 28例，蟹足型22例，破溃型20例；27例患者存在不同程度的低热、乏力、盗汗等结核中毒症状，38例患者局部肿块出现不同程度疼痛，13例患者局部病灶有少量分泌物。对照组85例患者中，男43例，女42例；年龄19～65岁，中位年龄33岁；<50 岁者69例，≥50岁者16例；病灶分型为外凸型20例，哑铃型 28例，蟹足型19例，破溃型18例；22例患者存在不同程度的低热、乏力、盗汗等结核中毒症状，20例患者局部肿块出现不同程度疼痛，15例患者局部病灶有少量分泌物。两组患者性别、年龄分组、病灶分型的比较，差异均无统计学意义(χ2=0.084，P=0.772；χ2=0.120，P=0.729；χ2=0.326，P=0.955)。

二、研究方法

(一)治疗方案

1.抗结核药品治疗：对于胸壁结核的治疗方案，目前尚无统一标准。我院根据临床实践，对两组患者均采取2H-R-Z-E/7H-R-E方案进行抗结核药品口服治疗。具体为异烟肼(H)0.3 g/次，1次/d；利福平(R)0.45 g/次，1次/d；乙胺丁醇(E)0.75 g/次，1次/d；吡嗪酰胺(Z)0.5 g/次，3次/d。两组患者使用抗结核药品化疗的疗程均为9个月。

2.超声电导入治疗：电导组在采取抗结核药品治疗的同时加用超声电导入治疗1个月。

1)治疗仪器及参数：超声电导入仪器为南京奥珂森电子有限公司AKS-801型超声电导仪。(1)超声工作频率为1.0 MHz±10.0%(注：参数范围为超声导入设备的固定配置，表示在工作频率为1.0 MHz 的标准频率下，上限可最多增加10.0% 的频率，下限最多能接受10.0%的降低)。(2)超声脉冲输出为间断输出，重复频率为0.4～6.0 Hz，分7档可调。其中0档为0.4 Hz，1档为1.0 Hz，2档为2.0 Hz，3档为3.0 Hz，4档为4.0 Hz，5档为5.0 Hz，6档为6.0 Hz，允许公差为±10.0%。(3)超声脉冲输出持续时间为0～160.0 ms，分9档可调。其中0档为0 ms，1档为22.0 ms，2档为44.0 ms，3档为62.0 ms，4档为85.0 ms，5档为100.0 ms，6档为120.0 ms，7档为140.0 ms，8档为160.0 ms，允许公差为±10.0%。(4)超声额定输出功率为(0～100)mW±20.0%，分9档可调。其中0档为0 mW，1档为14.0 mW，2档为28.0 mW，3档为39.0 mW，4档为53.0 mW，5档为63.0 mW，6档为75.0 mW，7档为88.0 mW，8档为100.0 mW；允许公差为±20.0%。

2)超声电导入治疗方法及时间：经病灶置入双探头有效辐射面积内，根据B超测算深度，调整治疗深度，将耦合电极贴片装入仪器发射头内，将利福平溶液7.5 ml(含0.45 g)及异烟肼注射液6.0 ml(含0.3 g)注入2个耦合凝胶片，避开皮肤破溃处。超声导入治疗30 min/次，为增加药品进一步的吸收与利用，每次超声导入治疗结束后，继续保留贴片45 min。5例患者因体表突出明显，普通贴片难以贴近皮肤，为形成有效闭合回路而采用塑形贴片(图1)。

图1 超声电导入用塑形贴片

3)超声导入使用禁忌：(1)虽然本仪器应用超声波而非电流进行抗结核药品导入，为安全起见，心前区范围为超声导入禁止使用区域。具体范围：上界为左侧第2肋骨下缘，下界为左侧第6肋骨上缘，内侧界为胸骨左缘，外侧界为左锁骨中线。(2)病灶皮肤存在破损，不适于进行超声导入治疗。

4)电导入治疗疗程：治疗周期为30 d，1次/d。

(二)随访内容

从入组时间起，患者每3个月进行1次胸部CT复查，并对疗效进行评估。评估内容包括：临床症状、病灶大小变化、脓肿及窦道的变化、局部皮肤是否红肿、有无新发病灶。至抗结核药品治疗9个月，进行最后疗效评估。

(三)疗效判定

(1)治愈：肿块消失，局部病灶处疼痛消失，分泌物消失，溃疡面或窦道完全愈合，病灶缩小至≤1 cm，B超或CT扫描显示无明显胸腔积液，体温正常，胸壁结核全身症状与体征消失。(2)显效：肿块未消失，溃疡面或窦道仍然存在，结核病灶缩小≥60%，病灶仍>1 cm，无新发病灶，体温正常，胸壁结核全身症状与体征消失。(3)无效：肿块未消失，局部病灶处疼痛未缓解，溃疡面或窦道仍存在，胸壁病灶未见缩小，全身症状与体征仍然存在，或出现新发胸壁结核病灶。总有效例数=治愈例数+显效例数。

(四)不良反应

观察是否出现可能与超声导入相关的不良反应，包括心脏骤停、病灶液化向胸腔内破溃形成结核性脓胸、皮肤烫伤等。

三、统计学处理

采用SPSS 22.0软件对数据进行统计学分析。计数资料以“百分率(%)”或“构成比(%)”表示；组间比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

电导组95例患者中，治愈64例，治愈率为67.4%。显效13例，其中2例患者肿块消失，疼痛消失，分泌物消失，窦道未完全愈合；5例患者肿块消失，疼痛消失，分泌物消失，溃疡面或窦道完全愈合，B超或CT显示仍有少量胸腔积液；6例患者疼痛消失，分泌物消失，溃疡面或窦道完全愈合，肿块最大直径仍在2 cm以上，皮肤仍有部分红肿。总有效者共计77例，总有效率为81.1%。电导组未出现任何与超声导入相关的不良反应，也未发生局部炎症、溃破等远期治疗并发症，未出现与药品相关的不良反应。电导组患者治疗前后病灶变化见图2、3。

图2 电导组患者，女，52岁。治疗前胸部CT扫描，显示右前胸壁结核，病灶大小为10 cm×10 cm×5 cm，表面红肿，未破溃

图3 与图2为同一例患者。入电导组治疗6个月后胸部CT扫描，显示病灶完全治愈

对照组85例患者中，治愈18例，治愈率为21.2%。显效2例，其中1例患者肿块消失，疼痛消失，窦道未完全愈合；1例患者分泌物消失、溃疡面愈合，肿块最大直径仍>1 cm。总有效者共计20例，总有效率为23.5%。对照组亦未出现与药品相关的不良反应。

电导组总有效率(81.1%)明显高于对照组(23.5%)，差异有统计学意义(χ2=59.738，P<0.001)。见表1。

表1 电导组与对照组治疗效果的比较

11例患者在治疗过程中胸壁结核内部液化明显，其中电导组5例，对照组6例，均给予穿刺置管引流，脓液充分引流后继续之前的治疗，胸壁结核病灶痊愈。

讨 论

胸壁结核是常见的肺外结核，目前胸壁结核的治疗模式是口服抗结核药品联合手术治疗。但其存在明显不足，具体表现为：(1)化疗疗程可达9个月以上，治愈率低于50%[9]。(2)部分老年、心肺功能较差不能耐受手术治疗的患者如果化疗失败，就没有更好的治疗方法[10]。(3)对于施行手术治疗的患者，由于体表胸壁结核源于多部位、多途径，形成窦道和瘘管较为隐蔽，给完整清除病灶带来困难，手术后复发率可高达10%～30%[11-12]。(4)结核病灶处，皮下软组织范围较大，术后愈合过程中伤口易产生较大瘢痕性挛缩，严重影响外观[13]。(5)结核病灶影响到肋骨、锁骨、胸骨等致手术范围广，因胸廓大面积塌陷而致畸甚至致残，目前治疗模式下无法对此类患者采取有效的、微创的治疗方法[14-15]。

超声电导入抗结核药品是目前治疗胸壁结核的新方法，它可利用超声波对媒质的弥散作用和改变细胞膜的通透性将治疗药品经过皮肤或黏膜透入病灶[16-17]。这种新型给药技术，使治疗药品在病变组织内形成高浓度聚集[18-19]，保证了治疗药品的疗效。

对局部皮肤病变和肌肉骨骼系统疾病来说，最佳的给药方式是局部给药，使治疗药品在病变局部达到有效浓度，超声药品电导入能提高利福平及异烟肼的局部浓度，且已经通过实验证实[20-22]。笔者将超声抗结核药品电导入应用到胸壁结核的治疗中，并显示超声电导入治疗胸壁结核总有效率高于单纯口服抗结核药品治疗。电导组患者局部使用抗结核药品，理论上可使本组患者治疗药品在病灶局部的有效浓度提高。在前期研究中，笔者研究团队在浅表淋巴结结核相关研究中试图利用单纯含有异烟肼、利福平的治疗贴片局部贴敷结核病灶，结果发现与单纯口服抗结核药品相比，单纯贴片治疗未能有效改善淋巴结结核的治疗效果[23]。本研究将超声电导入技术联合口服抗结核药品方法应用于胸壁结核的治疗，治疗效果明显优于对照组，这也进一步说明超声电导入技术对于提高抗结核药品的局部有效浓度效果明显。在后续研究中，还要进一步监测电导组与对照组患者肝功能水平，以进一步评估电导组在提高药品局部有效浓度的同时，是否对患者肝功能产生影响。基于此，使用超声电导入技术治疗胸壁结核使大部分患者避免了手术治疗，避免了手术创伤及术后胸廓外形的改变，给老年和不能耐受手术治疗的患者提供了治愈的机会。

在临床中，普通贴片的平面结构不利于部分患者凹凸体表部位超声的传导及超声回路的形成。笔者采取的塑形贴片具有以下优点：(1)电极贴片材料生物兼容性好，患者耐受性好；(2)电极贴片材料易于超声传导，可确保治疗效果；(3)电极贴片材料黏附性强，密闭性强，避免超声电灼伤。(4)电极贴片材料可加入内衬，可塑性好，有利于个体化的塑形。

综上，超声抗结核药品电导入技术可作为一种非手术、无创治疗的方式应用于胸壁结核的综合治疗。抗结核药品能够快速直接导入病灶，使局部达到较高的治疗药品浓度，解决了病灶局部治疗药品有效浓度低的问题，从而达到对胸壁结核的有效控制。因此，超声抗结核药品电导入治疗胸壁结核技术，可作为目前胸壁结核治疗模式中非手术治疗的一种选择，同样可作为手术治疗胸壁结核围手术期的辅助治疗方式，为老年、心肺及肝肾功能较差和不适于进行手术治疗的患者提供了一种新的治疗方式，具有重要的临床应用价值。

志谢首都医科大学附属北京胸科医院流行病学研究室康万里对本课题所涉及的统计学方法进行了具体指导。