中医药暨蠲痹颗粒治疗类风湿关节炎的研究进展

李贞宗 陈美凤 翁思议 吴洋

【摘 要】 类风湿关节炎是一种病因不明的慢性全身性自身免疫性疾病，以关节滑膜炎、关节的进行性破坏为基本病理特征，有很高的致残率，当前并无根治的方法。中医药治疗类风湿关节炎有良好的疗效且安全可靠。通过查阅相关文献对中医药治疗类风湿关节炎及蠲痹颗粒治疗类风湿关节炎（寒湿痹阻型）的研究进展进行概述，为进一步发扬中医学和推广运用研究蠲痹颗粒奠定基础。

【关键词】 关节炎，类风湿;痹证;蠲痹颗粒;寒湿痹阻;中医药;综述

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是以侵蚀性、对称性多关节炎为主要临床表现的自身免疫性疾病。初期表现为滑膜炎、血管翳形成，随着疾病的发展出现关节软骨和骨破坏，最后导致关节变形和功能丧失，可引起肺间质纤维化、心血管疾病、肿瘤及抑郁症等，严重影响患者的工作和生活，给患者家庭和社会带来严重的经济负担[1-5]。RA全球发病率为0.5%～1%，我国大陆地区发病率为0.42%，男女患病比率约为l∶4[6]。目前，本病的发病机制仍未明确，且尚无根治的药物[7]。西医治疗多以非甾体抗炎药（NSAIDs）、改善病情抗風湿药（DMARDs）、免疫抑制剂、糖皮质激素及生物制剂等为主[8]。西药短期治疗可取得一定的疗效，但长期用药后不良反应明显，生物制剂价格较高，可增加感染、恶性肿瘤等风险[9-11]。相关研究提示，中医药治疗RA有良好的临床效果，具有降低复发率、减轻西药不良反应等优势和良好的发展前景，值得临床借鉴和进一步研究[12]。

1 中医药治疗RA的研究进展

1.1 RA的中医病名 RA属中医学“痹证”范畴，又称“鹤膝风”“顽痹”“历节风”等。《素问·痹论篇》指出：“风寒湿三气杂至，合而为痹，其风气胜者为行痹，寒气胜者为痛痹，湿气胜者为着痹也。”《金匮要略·中风历节病脉证并治第五》曰：“寸口脉沉而弱，沉即主骨，弱即主筋，沉即为肾，弱即为肝。汗出入水中，如水伤心，历节黄汗出，故曰历节。”《景岳全书》曰：“凡肘膝肿痛，臂骷细小者，名为鹤膝风。”《诸病源候论》提出顽痹：“久而不治，令人顽痹;或汗不流泄，手足酸疼。”以上病名反映了RA的部分临床特征。RA具有多种临床表现，古代医家对其病名没有统一。近代医家焦树德将RA命名为“尪痹”，指具有关节变形、骨质受损的痹病，其后得到中医风湿病学界的认同，中华中医药学会风湿病分会将尪痹作为RA的中医病名[13-14]。

1.2 RA的病因病机 RA病因病机较为复杂，历代多数医家认为其病因为内外感受风寒湿邪气，病机为邪实正虚，虚实夹杂，导致人体筋脉、关节、肌肉、经络阻滞而发为痹证。近代医家朱良春[15]认为，RA多因风、寒、湿热之邪袭踞经络，病延日久，正虚邪恋，肾阳亏虚，气血失调而发病。焦树德[16]认为，RA发生多因先天禀赋不足或后天失养，精血亏虚，风寒湿邪入肾伤骨所致。路志正[17]认为，RA的发病主要责之于营卫不和，气血不足，肝脾肾亏虚，邪淫杂感，痰浊瘀毒。娄多峰[18]认为，RA是虚、邪、瘀（痰）三邪致病，治疗以扶正祛邪、化瘀祛痰为主，再结合病变部位选择药物。吴生元[19]提出RA“阳虚邪凑”论，认为RA的发生、发展是因为“虚、邪、痰、瘀”互致，其根本是“不通”“不荣”并见，“虚”以肾阳亏虚，气血不足为本，“邪”以外感风寒湿邪为标。

1.3 RA的辨证论治 整体观念和辨证论治是中医治病的两大特点，目前临床针对RA多以辨证治疗为主，辨证分型和治疗多参照《类风湿关节炎病证结合诊疗指南》[20]，分为风湿痹阻（羌活胜湿汤）、寒湿痹阻（乌头汤）、湿热痹阻（宣痹汤）、痰瘀痹阻（双合汤）、瘀血阻络（身痛逐瘀汤）、气血两虚（黄芪桂枝五物汤）、肝肾不足（独活寄生汤）、气阴两虚（四神煎）8型。但各医家对RA的中医证型分型论治并未统一，根据自身临床经验对本病辨证分型及施治各具特色。娄多峰[21]将RA分为风寒湿痹证（通痹汤）、寒邪痹阻证（顽痹寒痛饮）、风湿热痹证（清痹汤）、热邪痹阻证（历节清饮）、寒热错杂证（顽痹形羸饮）、气血亏虚证（黄芪桂枝青藤汤）、瘀血痹阻证（化瘀通痹汤）7型论治。焦树德[22]将RA分为肾虚寒盛证（补肾祛寒治尪汤）、肾虚标热轻证（加减补肾治尪汤）、肾虚标热重证（补肾清热治尪汤）、肾虚督寒证（补肾强督治尪汤）、湿热伤肾证（补肾清化治尪汤）5型论治。吴生元[23-25]认为，治疗RA应以“宣通”为主，审证攻补兼施使气血流畅，营卫复常，则痹痛自可逐渐向愈。他主张将临床分期与辨证治疗相结合，在发作期，以祛邪为主，风寒湿痹型治宜温散寒湿、祛风活络，选方黄芪防己汤加味;风湿热痹型治宜清热通络、祛风除湿，选方竹叶石膏汤加减。稳定期分为3型，血亏虚型治宜调补气血、补肾通络，选方补中桂枝汤加味;阳虚寒盛型治宜温阳散寒、除湿通络，选方桂枝附子汤加味;痰瘀阻络型治宜活血化瘀、祛痰通络，选方补阳还五汤加味。

1.4 中药提取物治疗RA的研究概述 中药提取物治疗RA具有一定优势，且不良反应少。正清风痛宁是从青风藤中提取有效的成分，对树突状细胞、T细胞的异常活化、增殖及主要炎性细胞因子肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素（IL）-1β的分泌有显著的抑制作用，具有免疫抑制、抗急慢性炎症、镇痛等药理作用，能抑制和改善关节炎的多个病理环节和症状[26-27]。相关临床研究表明，正清风痛宁能改善RA患者的临床症状，降低炎症指标，联合其他治疗RA药物可以明显提高临床总体疗效，达到有效控制病情的目的[28-30]。雷公藤甲素能促进IL-10、转化生长因子-β（TGF-β）表达，增加Treg细胞比例，抑制TNF-α、IL-17、血管内皮生长因子（VEGF）、γ干扰素（IFN-γ）表达[31]，具有抗炎、免疫抑制、镇痛、抗生育等作用[32]。雷公藤多苷临床常用于治疗RA，有证据表明其可以明显缓解RA患者的晨僵、关节肿痛及压痛等临床表现，改善红细胞沉降率、C-反应蛋白、类风湿因子（RF）等指标，减缓疾病的进展[33]。陈文佳等[34]以ACR20/50/70为疗效评价标准，通过Meta分析显示，雷公藤多苷单独用药和联合甲氨蝶呤用药2种方案均比甲氨蝶呤单独用药疗效更优，可以提高RA患者的生活质量，值得在临床中推广使用。2018年雷公藤多苷被列入我国RA临床诊疗指南[1]，但因其有性腺抑制、肝肾损害等不良反应，在临床应用方面也受到了一定限制[35]。有研究证明，中药复方制剂尪痹片亦有调节免疫、抗炎、镇痛等作用[36]。临床研究尪痹片联合甲氨蝶呤治疗RA疗效，结果显示，尪痹片治疗RA临床疗效好，有改善病情，不良反应少等优点[37]，值得推广应用。

综上所述，中医药治疗RA虽具有较好的临床疗效，能改善患者生活质量，但也有一定的局限性。比如药物的成分不能确定，临床医家辨证选方、药物用量各有不同，中药复方制剂的应用可能会局限于所适用的中医证型，没有中医辨证经验的医者在选择中药复方制剂方面也会存在问题，从而影响中医药的疗效。所以，现代中医治疗RA的思路需要进一步完善，应该中西医结合，为中医药治疗RA提供循证医学依据。

2 蠲痹颗粒治疗RA寒湿痹阻型的研究进展

2.1 蠲痹颗粒的组方依据 蠲痹颗粒是国家级名老中医、吴佩衡学术继承人、云南省名老中医吴生元在传承创新扶阳理论的基础上，结合长期临床经验潜心研制而成，治疗RA寒湿痹阻型具有良好的疗效。蠲痹颗粒主要由附子、黄芪、独活、防己、桂枝、白芍、细辛、川芎、海风藤、海桐皮、甘草等12味中药组成，具有温阳散寒、除湿止痛之功[38]。方中附子温阳散寒通络，黄芪益气，与附子共用温阳益气;桂枝、细辛出于肌表，循环营卫以强温经散寒之力;独活散寒除湿，防己健脾除濕，使湿邪得去;川芎活血行气，为血中之气药，白芍活血通络、柔筋止痛;海风藤、海桐皮祛风除湿，通络止痛;甘草甘以缓之，调和诸药。合而成方，共奏温阳散寒、除湿止痛之功。

2.2 蠲痹颗粒的作用机制研究 彭江云等[38]在前期动物实验研究中证实了蠲痹颗粒具有良好的抗炎消肿镇痛作用。万春平等[39]通过对比急性非特异性炎症模型、慢性炎症性肉芽组织增生模型和胶原诱导的DBA/1小鼠关节炎模型实验发现，蠲痹颗粒能明显延缓关节炎滑膜炎、淋巴细胞浸润和关节损伤，其作用机制可能是通过下调Th17细胞相关信号通路，抑制促炎细胞因子IL-17A的产生，从而抑制炎症损伤和介导对RA的治疗。其他实验研究结果表明，蠲痹颗粒能抑制细胞因子IL-17、IL-6、IFN-γ产生，上调负调控因子IL-10，具有显著的抗炎作用[40-43]。当前药理学研究表明，蠲痹颗粒中附子有抗炎、镇痛、提高免疫的作用;防己有明确的抗炎作用，对全身各部位急、慢性炎症均能有效抑制;黄芪有降低血液黏稠度、抗炎、调节免疫的作用;桂枝有解热镇痛、抗炎抗菌作用;白芍有明显抗炎镇痛和解痉作用;细辛有解热、镇痛、抗炎、抑制免疫作用[44-49]。这进一步说明了蠲痹颗粒有抗炎消肿镇痛之功。

2.3 蠲痹颗粒的临床研究 李兆福等[50]在一项临床研究中将209例活动性风寒湿痹型RA患者随机分为治疗组140例和对照组69例，2组均给予甲氨蝶呤片口服，治疗组加服蠲痹颗粒，对照组加服正清风痛宁缓释片，结果显示，治疗组能有效改善患者临床症状和疾病活动度，且安全性好。其他相关临床研究也表明，蠲痹颗粒治疗RA具有良好的临床疗效，较好的安全性和耐受性[51-52]。

综上所述，蠲痹颗粒具有免疫抑制、抗炎、镇痛作用，能改善局部炎症和延缓骨损害，其对RA的治疗作用可能通过下调Th17细胞因子水平，减少IL-6的表达，上调负调控因子IL-10，从而达到治疗RA的目的。目前大量研究表明，蠲痹颗粒治疗RA具有较好的临床疗效，但蠲痹颗粒的临床研究多属于短期、中期研究，且存在样本量少、缺少盲法、远期疗效的研究较少等问题。因此，蠲痹颗粒进行大面积推广应用还有待进一步研究。

3 总结与展望

中医药治疗RA有独特的优势，能有效改善症状，减轻疼痛，降低关节的炎症指标，提高患者的生活质量，且不良反应较少，临床疗效显著。但RA属于慢性进行性自身免疫疾病，患者需要长期的个体化治疗;因此，在后续的临床研究中，应该开展更多采用高质量方法学研究策略的多中心、大样本、随机、对照试验，获得中医药治疗RA疗效评价的可靠证据;采用国际认可度较高的疗效评价标准，获得更多证据支持中医药对RA的治疗作用，从而为预防和治疗RA提供循证医学依据。

参考文献

[1] 中华医学会风湿病学分会.2018中国类风湿关节炎诊疗指南[J].中华内科杂志，2018，57（4）：242-251.

[2] 曾小峰，朱松林，谭爱春，等.我国类风湿关节炎疾病负担和生存质量研究的系统评价[J].中国循证医学杂志，2013，13（3）：300-307.

[3] 周云杉，王秀茹，安媛，等.全国多中心类风湿关节炎患者残疾及功能受限情况的调查[J].中华风湿病学杂志，2013，17（8）：526-532.

[4] CROSS M，SMITH E，HOY D，et al.The global burden of rheumatoid arthritis： estimates from the Global Burden of Disease 2010 study[J].Ann Rheum Dis，2014，73（7）：1316-1322.

[5] HU H，LUAN L，YANG K，et al.Burden of rheumatoid arthritis from a societal perspective：A prevalence-based study on cost of illness for patients with rheumatoid arthritis in China[J].Int J Rheum Dis，2017，21（8）：1572-1580.

[6] JIN S，LI M，FANG Y，et al.Chinese Registry of rheumatoid arthritis （CREDIT）：Ⅱ.prevalence and risk factors of major comorbidities in Chinese patients with rheumatoid arthritis[J].Arthritis Res Ther，2017，19（1）：251.

[7] 周莹，王子铭，虞伟，等.类风湿关节炎免疫学发病机制研究的最新进展[J].现代检验医学杂志，2019，34（1）：157-160.

[8] 邢沙沙，庞宇舟，陈秋霞，等.类风湿关节炎的治疗方法研究近况[J].世界最新医学信息文摘，2019，19（67）：37-39.

[9] SINGH JA，CAMERON C，NOORBALOOCHI S，et al.

Risk of serious infection in biological treatment of patients with rheumatoid arthritis：A systematic review and meta-analysis[J].Lancet，2015，386（9990）：258-265.

[10] 李海燕，陈琳洁，谢长好.生物制剂在类风湿关节炎治疗中的应用与进展[J].四川医学，2017，38（4）：454-457.

[11] 蔡悦，刘晓龙，袁捷，等.肿瘤坏死因子抑制剂治疗类风湿性关节炎的不良反应研究进展[J].临床医药实践，2019，28（3）：223-226.

[12] 陈永贵，吴金玉，袁林，等.中医药治疗类风湿关节炎的研究进展[J].大众科技，2019，21（1）：63-65.

[13] 李满意，刘红艳，陈传榜，等.尪痹的源流及临床意义[J].风湿病与关节炎，2019，8（6）：56-60.

[14] 孟小燕，王育林.古今文献中与“尪痹”相关的病证名研究[J].世界中西医结合杂志，2016，11（6）：755-757，777.

[15] 朱良春.痹病治疗必须抓住三个环节，重点解决三大主症[J].河南中医，2008，28（2）：1-5.

[16] 任春贞，骆亚莉，李玲，等.焦树德教授治疗类风湿关节炎经验小结[J].甘肃科技，2016，32（5）：120-121.

[17] 商阿萍，路洁.路志正教授治疗类风湿关节炎经

验[J].河北中医，2008，30（4）：341-343.

[18] 白玉.娄多峰教授治疗痹病的经验[J].光明中医，2006，21（12）：53.

[19] 吴晶金，彭江云.温阳通络法治疗类风湿关节炎的理论探析[J].风湿病与关节炎，2018，7（1）：51-52，80.

[20] 姜泉，王海隆，巩勋，等.类风湿关节炎病证结合诊疗指南[J].中医杂志，2018，59（20）：1794-1800.

[21] 李满意，娄玉钤，杨林江.娄多峰教授治疗类风湿关节炎经验总结[J].风湿病与关节炎，2013，2（7）：45-50.

[22] 焦树德.再谈尪痹的辨证论治[J].河北中医，2004，26（11）：805-806.

[23] 彭江云，吴洋.吴生元辨治痹证的经验[J].安徽中医临床杂志，2000，12（1）：10-11.

[24] 彭江云，吴洋，吴生元.吴生元辨治類风湿性关节炎经验总结[J].云南中医中药杂志，2000，21（3）：13-14.

[25] 肖泓，吴永昕，吴生元.吴生元辨治类风湿性关节炎的经验[J].云南中医中药杂志，2009，30（4）：1-2.

[26] 佘建强，黄宇明.正清风痛宁的药理研究[J].湖南中医杂志，1994，10（3）：54-55.

[27] 韩春雯，李海昌，汪梅姣.正清风痛宁治疗类风湿关节炎文献研究[J].吉林中医药，2012，32（2）：161-163.

[28] 吴红萍，王友庆.白芍总苷联合正清风痛宁在治疗类风湿关节炎活动期的疗效观察[J].浙江中医药大学学报，2014，38（4）：422-425.

[29] 张亚兵，赵荣.正清风痛宁联合甲氨蝶呤在类风湿关节炎患者中辅助治疗效果及对实验室指标影响[J].中外医学研究，2017，15（32）：11-12.

[30] 王宝新，李鑫，谷捷，等.正清风痛宁治疗类风湿关节炎有效性及安全性的系统评价[J].湖南中医药大学学报，2015，35（3）：67-71.

[31] 范文强，吕书龙，马玲，等.雷公藤甲素治疗类风湿关节炎的作用机制及安全性分析[J].中草药，2019，50（16）：3866-3871.

[32] CHUGH R，SANGWAN V，PATIL SP，et al.A Preclinical Evaluation of Minnelide as a Therapeutic Agent Against Pancreatic Cancer[J].Sci Transl Med，2012，4

（156）：156.

[33] 王晓月，李泰贤，薛志鹏，等.雷公藤多苷（甙）片单用或联合甲氨蝶呤对类风湿关节炎临床表现改善作用的Meta分析[J].中国中药杂志，2019，44（16）：3533-3541.

[34] 陈文佳，李泰贤，王晓月，等.雷公藤多苷（甙）片单用或联用甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎临床疗效RCT研究的Meta分析[J].中国中药杂志，2020，45（4）：791-797.

[35] 田雅格，苏晓慧，刘立玲，等.近20年来雷公藤肝毒性研究概述[J].中国中药杂志，2019，44（16）：3399-3405.

[36] 甘丽，肖丹，辛增辉，等.尪痹片镇痛抗炎作用研究[J].中华医学信息导报，2010，25（20）：23.

[37] 樊帆.尪痹片联合甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的临床观察[J].中国民间疗法，2019，27（1）：64-65.

[38] 彭江云，李兆福，杨洲，等.蠲痹颗粒抗炎镇痛作用的实验研究[J].中国中医骨伤科杂志，2009，17（11）：52-53.

[39] 万春平，彭江云，李玲玉，等.蠲痹颗粒抗炎作用及机制的研究[J].中国实验方剂学杂志，2014，20（10）：117-121.

[40] 万春平，李兆福，杨会军，等.蠲痹颗粒主要药效学及安全性评价研究[J].风湿病与关节炎，2012，1（5）：16-18，28.

[41] 龙渊.蠲痹颗粒对胶原性小鼠关节炎抑制作用及机制研究[D].昆明：云南中医学院，2012.

[42] 吴晶金，彭江云，万春平，等.蠲痹颗粒对胶原诱导性关节炎模型大鼠滑膜炎症的影响[J].风湿病与关节炎，2014，3（5）：16-19，42.

[43] 金成.蠲痹颗粒对类风湿关节炎（寒湿痹阻证）相关量表的影响及部分实验研究[D].昆明：云南中医学院，2015.

[44] 袁雯.附子的药理研究[J].中医临床研究，2018，10（4）：145-147.

[45] 王蓉，马腾茂，刘飞，等.防己的药理作用及临床应用研究进展[J].中国中药杂志，2017，42（4）：634-639.

[46] 曾海涛.中药黄芪在临床上的药理作用及其应用价值探讨[J].北方藥学，2019，16（10）：126-127.

[47] 李丽萍.桂枝的药理作用分析及其临床应用研究[J].中国医药指南，2017，15（4）：180-181.

[48] 李乃谦.探讨白芍的药理作用及现代研究进展[J].中医临床研究，2017，9（20）：137-138.

[49] 梁学清，李丹丹.细辛药理作用研究进展[J].河南科技大学学报（医学版），2011，29（4）：318-320.

[50] 李兆福，刘维超，彭江云，等.蠲痹颗粒联合甲氨蝶呤片治疗活动性类风湿关节炎140例临床观察[J].中医杂志，2014，55（18）：1566-1570.

[51] 普勇斌，赵杼沛，粟荣.益赛普联合蠲痹颗粒治疗类风湿关节炎临床观察[J].云南中医中药杂志，2014，35（1）：42-43.

[52] 李兆福，彭江云，杨会军，等.蠲痹颗粒治疗寒湿痹阻型类风湿关节炎60例临床观察[J].中国中医药科技，2014，21（3）：291-292，300.

收稿日期：2020-04-16;修回日期：2020-05-28