新型N-取代邻苯二甲酰亚胺-4-甲酰胺衍生物的合成及抗癌活性

何华龙, 冯盏盏, 高添桃, 余洛汀*, 奉 强

(1. 四川大学 化学工程学院，四川 成都 610041； 2. 四川大学 生物治疗国家重点实验室，四川 成都 610041； 3. 成都师范学院 化学与生命科学学院，四川 成都 611130)

癌症是当前世界上最严重的社会健康问题之一[1]。合成致死是一种非常好的癌症治疗策略[2]。2014年，FDA批准Olapaib用于治疗既往接受过两次以上治疗且携带种系BRCA突变的晚期卵巢癌患者，它是一种靶向聚ADP核糖聚合酶(Poly ADP-ribose Polymerase)的癌症疗法，也是第一种成功利用合成致死(Synthetic Lethality)概念获得批准在临床使用的抗癌药物[3]。PARP-1主要的生物功能是参与单链DNA断裂(single-strand DNA breaks,SSBs)的损伤修复过程[4-8]，Brca1/2主要的生物功能是参与双链DNA断裂(double-strandDNA breaks， DSBs)的损伤修复过程[9]。而当两个修复过程均被抑制时，DNA修复过程会受到阻滞从而积累更多的断裂DNA，从而导致染色体畸变最终引起细胞死亡。

Chart 1

Scheme 1

邻苯二甲酰亚胺衍生物通常呈现多样的生物活性，因此近年来针对邻苯二甲酰亚胺分子的结构修饰被广泛研究[10-13]。酰亚胺氮上取代的衍生物是邻苯二甲酸酐与伯胺类化合物的缩合分子，他们可以作为新生血管生成抑制剂[14]和免疫调节剂[15-16]。PARP-1抑制剂通常是胺甲酰化苯并杂环衍生物，芳环甲酰胺是抑制该酶必不可少的活性结构[17]。 NMS-P118是一种有效的、具有口服活性、高度选择性的PARP-1抑制剂，具有良好的药物吸收和药物动力学特性，对PARP-1的选择性比对PARP-2高150倍[18]。因此，我们基于PARP-1抑制剂NMS-P118设计以N-取代邻苯二甲酰亚胺-4-甲酰胺为母核(Chart 1)的一系列化合物。

Brca1/2突变型的癌细胞系会对PARP-1抑制剂非常敏感，这是因为Brca1/2缺陷时同时抑制PARP-1会引起合成致死[3]，导致癌细胞死亡。……