110例奥曲肽不良反应文献分析

孙 宝，白延宁，张媛媛，乔 逸，杨志福（1.西安医学院第二附属医院药剂科，陕西 西安 71008；.延安大学附属医院临床药学科，陕西 延安 716000；.陕西中医药大学第二附属医院药剂科，陕西 咸阳 7100；.空军军医大学西京医院药剂科，陕西 西安 7100）

奥曲肽是一种人工合成的生长抑素类似物，与天然的生长抑素具有相似的作用，但是其作用更强、半衰期更长。奥曲肽主要抑制垂体生长激素以及消化系统分泌的肽类激素，如生长抑素、促甲状腺激素、降钙素、促肾上腺皮质激素、胰岛素、肾素和胰高血糖素等。除此之外还可以降低门脉压和内脏血流量，有着较强的作用和长时间的作用效果。近年来，奥曲肽在临床上广泛用于治疗急性重症胰腺炎及胰腺围术期、食管胃底静脉曲张破裂出血、应激性或消化性溃疡出血，随着在临床上广泛的应用，其不良反应病例报道也逐渐增多[1]。笔者探讨自1988年以来文献报道的奥曲肽所致不良反应的特点和一般规律，为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索方法

以奥曲肽、善宁、善得定、不良反应为检索词，检索中国知网、万方、维普、PubMed数据库中关于奥曲肽不良反应的文献报道，检索时间为1988年1月 -2019年12月。对原始文献进行提取和分析。收集奥曲肽致不良反应的相关文献98篇，主要包括个案报道、文献综述等，剔除同一文献的重复报道以及过于简单的文献报道，共计79篇[2-80]纳入分析，提取病例共计110例。

1.2 关联性评价

根据国家药品不良反应监测中心发布的关联性评价标准，将药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）关联性评价结果分为肯定、很可能、可能、可能无关、待评价、无法评价6级。

1.3 统计方法

将收集的病例按照患者年龄、性别、原患疾病、用法用量、给药途径、ADR出现的时间、累及系统/器官、具体的临床表现、转归情况等进行信息提取，利用Excel表格进行归纳和分析。

2 结果

2.1 发表文献年份分布

奥曲肽所致110例ADR中，发表文献年份以2001 -2005年最多，共计30例（27.27%）；其次为2011 -2015年，共计25例（22.73%），2016-2019年的共计22例（20.00%），详见表1。

表1 发表文献年份分布Tab 1 Year distribution of published literature

2.2 关联性评价

通过对文献报道的110例奥曲肽所致的不良反应进行关联性评价，评价结果为“肯定”的共25例（22.73%）；“很可能”的共70例（63.63%）；“可能”共15例（13.64%）。

2.3 患者性别与年龄分布

110例奥曲肽所致ADR中，已知性别的共107例，其中男性63例，女性44例，男女比例为1.43∶1。在年龄分布方面，已知年龄的共98例，其中最小者为出生1 d的婴儿，最大的为87岁的老年患者。45～64岁年龄段病例分布最多，共计40例（36.36%）。详见表2。

2.4 原患疾病情况

110例奥曲肽引起的ADR中，原患疾病及用药原因分布如下：消化道静脉曲张或出血33例（30.00%），胰腺炎及胰腺术后26例（23.64%），肝硬化门脉高压症9例（8.18%），先天性高胰岛素血症8例（7.27%），肢端肥大症7例（6.36%），内分泌瘤6例（5.45%），肠梗阻或肠瘘、糖尿病、肝硬化肝癌各3例（2.73%），Ⅰ型呼吸窘迫综合征和低血糖各2例（1.82%），恶性间质瘤、高血压、化疗后腹泻、获得性免疫综合征、酒精性肝病、类癌综合征、溶血性贫血、十二指肠溃疡各1例（0.91%）。

表2 奥曲肽所致ADR病例的年龄分布Tab 2 Age distribution of the patients with ADRs induced by octreotide

2.5 给药方式

奥曲肽引起的ADR中，明确给药方式的共95例。其中皮下注射40例（36.36%）；静脉泵注22例（20.00%）；静脉滴注18例（16.36%）；静脉滴注+持续泵注10例（9.09%）；肌肉注射4例（3.64%）；皮下注射+静脉泵注1例（0.91%）。

2.6 ADR发生时间

110例奥曲肽所致ADR中，只有89例有明确的ADR发生时间，其中5 min以内发生的共12例（10.91%）；24 h以内发生的共53例（48.18%）；15 d以后出现的共11例（10.00%）。详见表3。

表3 奥曲肽引起ADR的发生时间分布情况Tab 3 Time distribution of octreotide-induced ADR

2.7 ADR累及系统/器官及主要临床表现

奥曲肽所致ADR累及多个系统/器官，临床表现多样，主要涉及循环系统、消化系统、呼吸系统、皮肤及其附件和神经系统等。其中导致循环系统的ADR最多，共62例次（28.57%），主要的临床表现为心率减慢、心悸等。详见表4。

2.8 转归

奥曲肽所致110例的ADR中，67例（60.91%）患者停药经对症治疗后ADR症状消失；28例（25.46%）患者停药经对症治疗后症状好转；3例（2.73%）患者最终死亡。

表4 奥曲肽所致ADR累及系统/器官及主要临床表现Tab 4 Systems/organs involved in ADR induced by octreotide and main clinical manifestations

3 讨论

3.1 性别与年龄

本研究所纳入的110例奥曲肽所致ADR中，男性多于女性，以45～64岁年龄段发生人数最多。可能与奥曲肽的应用特点相关，此年龄段应用奥曲肽较多[81]。

3.2 ADR与原患疾病、发生时间的关系

110例奥曲肽所致ADR中，原患疾病主要为消化道静脉曲张或伴出血和胰腺炎及胰腺术后。由于奥曲肽几乎可以抑制所有的内外分泌功能，在临床上广泛应用于上述两种疾病，从而使其ADR的发生率升高。ADR发生的时间，最快的为2 min，24 h以内出现的占到了约总病例数的一半，在首次和使用过程中出现的ADR占大多数。胆囊肿大和胆囊炎的发生一般为15 d，血小板降低的发生时间大于24 h。其他ADR出现基本都在24 h以内。建议临床在给予患者奥曲肽时，应密切观察患者的情况，尤其是在开始的24 h以内，一旦发现奥曲肽所致ADR，应及时采取停药或相应的对症处理措施。

3.3 ADR的临床表现

奥曲肽所致ADR累及系统主要为循环系统，临床主要表现为心律失常，典型的症状为胸闷、气短、窦性心律降低。其引起心率降低的特点如下[1,81]：与药物剂量无关，在第一次给药后即可发生，与患者是否有心脏基础疾病无关，停用奥曲肽后心率会逐渐恢复，恢复期几分钟到几天不等。这可能与其抑制降钙素的分泌，血钙升高有关。当细胞外钙浓度升高时，对快反应自律细胞抑制作用增大，使钠内流减慢，而钾外流相对加速，使自动去极化速度降低，即自律性降低。

奥曲肽还可致内分泌系统紊乱，主要表现为血糖的降低或升高，其中以血糖降低为主，临床症状为心慌、乏力、大汗淋漓、手足麻木等。因此在临床上应用该药时应该加强血糖监测，尤其是原有糖代谢紊乱基础疾病的患者更应该密切监测。

奥曲肽累及血液系统的ADR中，大部分为血小板降低，其发生的时间较晚，一般为8 d左右。血小板降低可能与药物诱导的骨髓抑制无关，可能与免疫性血小板破坏有关。全身反应中，以一般的过敏反应和过敏性休克为主，临床上以四肢湿冷、脉搏细速、口唇青紫、呼吸困难、血压下降等为主要表现。引起消化系统的ADR中，主要表现为胆囊增大，发生时间最晚，一般在15 d左右，可能与奥曲肽降低内脏血流量，抑制胆囊收缩、胆汁淤积有关。

3.4 提高奥曲肽临床使用安全性

曹伟等[82]采用回顾性的分析方法，对289例住院患者使用奥曲肽的合理性进行了分析和评价，结果表明奥曲肽在临床使用过程中其不合理现象普遍存在，超说明书适应证用药占比达到73.08%。药物的不合理使用可能与其不良反应有着一定的关系。如何规范临床合理用药，避免不良反应的发生，需要医生、药师、护士的共同努力。首先，要严格把握适应证。2015年版《中华人民共和国药典临床用药须知》以及第17版《新编药物学》列出了奥曲肽的适应证包括：门脉高压引起的食管胃底静脉曲张破裂出血、应激性或消化性溃疡所致的出血、重症胰腺炎、胰腺损伤、手术后胰瘘、手术后的并发症、缓解与功能性胃、肠及胰腺内分泌肿瘤有关的症状和体征、突出性甲状腺肿及肢端肥大症、胃肠道瘘管。但是其国内批准的说明书以及《中国处方集》列出的适应证仅包括4种：肢端肥大症；缓解与功能性胃肠胰腺内分泌肿瘤有关的症状；预防胰腺手术的并发症；肝硬化胃底食管静脉曲张出血的紧急救治，止血和预防再出血。为了减少奥曲肽所致不良反应的发生，建议医生在临床使用中应严格把握其适应证。

其次，要注意特殊人群的用药：在肝肾功能损伤的患者中应调整剂量。根据奥曲肽英文说明书，合并重度肾功能衰竭需要接受透析的患者需要进行剂量调整，因奥曲肽在这部分患者中半衰期延长，其清除率降低约为原来的50%；而在肝功能不全的患者中，虽然没有明确的剂量调整推荐，但是在肝硬化和脂肪肝的患者中期半衰期延长，清除率降低。在我们所提取的110例病例中，因肝硬化食管胃底静脉曲张出血使用奥曲肽的患者，共42例，大部分未调整剂量。临床医生在使用奥曲肽前，要全面评估患者的肝肾功能，对于肝肾功能不全的患者，尽量避免使用该药，选择其他具有相同药理作用的药物，从而减少奥曲肽所致不良反应的发生。

再次，注意患者的基础疾病与合并用药。由于奥曲肽对胰高血糖素和生长抑素的抑制大于对胰岛素的分泌抑制，所以可能增加低血糖的严重程度和延长其持续时间。奥曲肽不仅可以使血糖代谢紊乱患者的血糖代谢紊乱加重，而且可以致无血糖异常患者的血糖代谢紊乱，引发低血糖或者高血糖[81]，所以这些患者在治疗开始和改变剂量时要严密监测。奥曲肽还可引起心率减慢，当患者患有心脏基础疾病使用降低心率药物时，要仔细评估患者情况，使用时要严密监测患者心率。除此之外，由于其可以延迟胃排空，减缓胃蠕动，从而减低胃肠道对环孢素的吸收，延缓西咪替丁的吸收[83]，故在临床上使用奥曲肽时，应仔细核对患者用药，尽量避免具有相互作用的药物同时使用，减少不良反应的发生。

综上，奥曲肽诱发的ADR多出现在24 h以内，累及多个系统/器官，其中以心血管系统为主，临床表现复杂多样，严重者可出现过敏性休克，甚至致死。所以我们在使用奥曲肽时，不仅要关注其治疗效果，更应关注其不良反应的发生，以便及时采取相应的手段进行干预，确保患者用药安全有效。