碳-14呼气试验联合胃蛋白酶原检测用于早期胃癌筛查的研究

宁强 曲琳琳 蒋春红 郭清 于田志

【摘 要】目的：评估“碳-14呼气试验联合胃蛋白酶原检测以筛选胃癌高危人群，其后胃镜精查”的筛查方式对早期胃癌的检出性能。方法：对符合纳入标准的病例进行流行病学调查，检测碳-14呼气试验、血清胃蛋白酶原PGⅠ、PGⅡ。将PGⅠ≤70μg/L，PGⅠ/Ⅱ≤3界定为PG阳性。根据检测结果，将研究对象分为A、B、C、D四组：A组：14C-UBT（-），PG（-）;B组：14C-UBT（+），PG（-）;C组：14C-UBT（-），PG（+）;D组：14C-UBT（+），PG（+）。以胃镜、病理组织活检结果作为金标准，比较各组的早期胃癌、胃癌检出率，评估14C-UBT联合PG法对早期胃癌的筛查性能。结果：碳-14呼气试验联合胃蛋白酶原检测可明显提高早期胃癌及胃癌的筛查效率，当碳-14呼气试验和胃蛋白酶原检测均为阳性时，早期胃癌检出率为14.29%，胃癌检出率为4.76%。联合检测对胃癌检出的灵敏度为94.4%，特异度为51.4%，阳性预测值为1.5%，阴性预测值为99.9%。结论：“碳-14呼气试验联合胃蛋白酶原检测先筛选胃癌高危人群，其后胃镜精查”的筛查方法可明显提高门诊筛查的早期胃癌检出率，具有很好的应用前景，便于大范围推广。

【关键词】早期胃癌;筛查;碳-14呼气试验;血清胃蛋白酶原;联合检测

【中图分类号】R12【文献标识码】B【文章编号】1005-0019（2020）11--01

胃癌（gastric cancer，GC）是最常见的消化道恶性肿瘤之一。我国是胃癌高发国，每年新增病例和死亡病例约占世界一半，2012年肿瘤报告中，我国胃癌发病率排在恶性肿瘤第2位。[1]大连地区的胃癌发病率和死亡率均较高，是严重危害大连地区人民健康的疾病之一。胃癌预后和临床分期有关，早期胃癌的5年生存率达到90%以上，进展期胃癌则低于20%，而我国早期胃癌的整体检出率低于10%。[2-4]当前，筛查早期胃癌，做到“早发现、早诊断、早治疗”，是降低胃癌病死率、提高患者生存率的最有效方法。[5]本研究旨在通过碳-14呼气试验联合胃蛋白酶原检测，筛选出胃癌高危人群，然后通过胃镜精查，评估这种筛查方式对早期胃癌的检出性能，为大连地区的胃癌筛查提供合适的临床方案。

1 对象与方法

1.1 研究对象 纳入2018年3月1日至2019年10月30日大连市瓦房店第三医院消化内科、体检中心的自愿参与筛查的患者。

1.1.1 纳入标准： （1）年龄40～79周岁，性别不限;（2）参加胃癌筛查者，特别是有胃癌家族史、慢性萎缩性胃炎（含肠化、瘤变等）、胃溃疡病史等。

1.1.2 排除标准： （1）有严重的心、肝、肾功能不全，或精神疾患;（2）胃部手术史（包括外科手术、微创EMR、ESD）;（3）正在使用或就诊前4周内使用PPI、制酸剂、抗生素、胃黏膜保护剂等;（4）研究人员认为不适合参加本研究者;（5）未签署知情同意书者。

1.2 研究方法

1.2.1 流行病学调查 对入选患者的一般个人信息、主要症状、胃癌家族史、饮食、吸烟饮酒史、既往病史等进行详细的流行病学调查，并填写调查表。

1.2.2 碳-14呼气试验和胃蛋白酶原检测 对符合纳入标准的患者均要求空腹进行检测;碳-14呼气试验和胃蛋白酶原检测在本院检验科进行;血清学检查时间与胃镜检查时间间隔不得超过两周。

1.2.3 试验分组 将PGⅠ≤70μg/L，PGⅠ/Ⅱ≤3界定为PG阳性。根据碳-14呼气试验和血清胃蛋白酶原检测结果，将研究对象分为A、B、C、D四组：A组：14C-UBT（-），PG（-）;B组：14C-UBT（+），PG（-）;C组：14C-UBT（-），PG（+）;D组：14C-UBT（+），PG（+）。

1.2.4 胃镜检查 在胃镜检查前20分钟，让患者口服西甲硅油加链霉蛋白酶混合溶液，以去除胃内的黏液和泡沫;然后在检查过程中视情况做进一步冲洗。内镜精查要求在普通白光内镜检查的基础上，至少含一种化学染色或电子染色检查。对任何可疑的病灶，还必须完成放大内镜检查，并留取照片。对可疑病灶，在完成NBI放大内镜检查或染色放大内镜检查之后，取1-2块活检，送组织病理学检查。对活检病理确认为高级别上皮内瘤变/癌变的病灶，进一步行内镜下或外科手术切除，对切除标本进一步评估，判断浸润深度，以确定为早期胃癌或进展期胃癌。对胃镜检查未发现高级别上皮内瘤变/癌变者，一年之后再次复查胃镜。

1.2.5 活检和病理诊断（1）在胃镜观察时，如果怀疑胃粘膜萎缩、肠化、癌变时，除了对可疑病变部位活检，应对胃窦小弯（距幽门3cm）和胃体小弯中部（距胃角4cm）粘膜分别进行活检（每个部位一块）并分瓶裝，以评估胃粘膜萎缩的范围和萎缩程度。（2）早期胃癌指病变仅侵及黏膜或黏膜下层不论癌肿大小，不论有无淋巴结转移。病变深度已超过黏膜下层的胃癌称为进展期胃癌。

1.3 统计学分析

采用SPSS19.0统计软件。用卡方检验比较各组早期胃癌、全部胃癌的检出率;用特异度、敏感度、准确度、阳性预测值、阴性预测值评价14C-UBT联合胃蛋白酶原检测对胃癌的筛查价值。

2 结果

2.1 研究流程及筛查结果

研究最终纳入4800例患者，所有患者均进行问卷调查及碳-14呼气试验和胃蛋白酶原检测。根据检测结果，各实验分组情况为： A组（14C-UBT（-），PG（-））为2450例;B组（14C-UBT（+），PG（-））为1630例;C组（14C-UBT（-），PG（+））为615例;D组（14C-UBT（+），PG（+））为105例。各组在进一步行胃镜精查后，各组早期胃癌和胃癌检出情况分别为：A组：1例胃癌（中分化腺癌），1例低级别上皮内瘤变（llc型）。B组：4例高级别上皮内瘤变（lla型），5例低级别上皮内瘤变。C组：1例胃癌（高分化腺癌），3例低级别上皮内瘤变（lla+llc型），1例高级别上皮内瘤变。D组：9例高级别上皮内瘤变（lla+llc型6例，lla型3例，），4例高-中分化腺癌（lla型2例，lla+llc型2例），1例印戒细胞癌（llc型），6例低级别上皮内瘤变（lla型2例，lla+llc型4例）。

2.2 14C-UBT联合PG法对早期胃癌的筛查性能

碳-14呼气试验和胃蛋白酶原检测结果如表1所示，两种方法均阳性能极大的提高早期胃癌及胃癌的筛查效率，当碳-14呼气试验和胃蛋白酶原检测均为阳性时，早期胃癌检出率为14.29%，胃癌检出率为4.76%。

碳-14呼气试验和胃蛋白酶原联合检测对胃癌的筛查效能结果如表2所示，联合检测对胃癌检出的灵敏度为94.4%，特异度为51.4%， 阳性预测值为1.5%，阴性预测值为99.9%，阳性似然比为1.94，阴性似然比为0.11，YOUDEN指数为0.458。

3 讨论

我國胃癌发病率居高不下，但到医院就诊的胃癌患者多为中、晚期病人，手术后5年存活率仅为30%左右。因此筛查胃早期癌是降低胃癌死亡率、提高患者生存率的最有效方法。而且早期胃癌的内镜下切除率达96.8%，患者术后生活质量较高。[1]早期胃癌指病变仅侵及黏膜或黏膜下层不论癌肿大小，不论有无淋巴结转移。早期胃癌患者绝大多数无特异性临床症状，基于胃癌高危人群进行早期筛查，可明显提高早期胃癌的检出率，并有效延缓胃癌进展、降低其死亡率。[6]采用胃镜筛查胃早期癌，虽然病变检出率和准确性较高，但花费较大，只能应用于医疗自愿相对丰富的城市;而且为侵入性检查，常给患者带来不适，因此难以在普查人群中广泛开展。[7]因此，充分考虑成本-效益比，以运用合理的筛査方法进行真正需要进行胃镜检查的高危人群筛选是目前胃癌筛查的重要策略之一。本研究发现碳-14呼气试验联合胃蛋白酶原检测可明显提高早期胃癌及胃癌的筛查效率，当碳-14呼气试验联合胃蛋白酶原检测均为阳性时，早期胃癌检出率为14.29%，胃癌检出率为4.76%。这与日本通过血清抗幽门螺杆菌IgG抗体（HPA）和PG浓度的联合检测对胃癌发病风险进行分层，从而提高胃镜检查效能的研究相似。[8]

胃癌筛查技术包括胃镜、钡餐影像学和血清学等方法。随着内镜诊疗技术的发展，胃镜筛查运用越来越广泛，其敏感度比钡餐影像学更高。然而“痛苦、昂贵、需要一定的技术设备”等缺点，限制了胃镜检查在大规模的胃癌筛查中的应用。血清学筛查，特别是胃蛋白酶原（PGⅠ、PGⅡ和PGR）和H.p抗体等血清学检测，具有无创、简便易行和花费少等优点，已广泛运用于胃癌和癌前病变的筛查，在日本、韩国、芬兰等国家已经列入国家胃癌防控计划。[9，10]胃蛋白酶原（pepsinogen，PG）是胃蛋白酶的无活性前体。根据生化和免疫活性特征，人胃蛋白酶原可分为PGⅠ（又称PGA）和PGⅡ（又称PGC）两种亚型。PGⅠ主要由胃底腺的主细胞和颈粘液细胞分泌;而PGⅡ除了胃底腺分泌外，胃窦幽门腺和近端十二指肠Brunner腺也能分泌。PG是反映胃体黏膜泌酸功能的良好指标，被称为“血清学活检”。[11，12]胃体萎缩性胃炎和胃癌患者的PGⅠ和PGR（PGⅠ/PGⅡ比值）降低，其诊断界限值因地区胃癌发病率、胃癌类型以及检测方法等因素而异。[13，14]在2008年胃癌预防亚太共识意见中，推荐的界限值为“PGⅠ<70μg/L且PGR<3”。国内一些研究提示使用放射免疫法检测“PGⅠ<70μg/L且PGR<3”，或ELISA方法检测“PGⅠ<70μg/L且PGR<7”适合我国人群。[12]有研究报道称PG法比X线法在胃癌筛查中更有优势，Miki等采用X线造影法（直接或间接）和PG法对5567例体检者行胃癌筛查，以PGⅠ≤70μg/L且PGR≤3为临界值，PG法和X线法的胃癌检出率分别为0.18%和0.05%，阳性预测值分别为1.4%和0.8%。[9]

2007日本学者提出血清H.p-IgG和PG联合检测法（即ABC法）评估胃癌发生的危险度。PGⅠ≤70μg/L，PGⅠ/Ⅱ≤3界定为PG 阳性，血清H.p抗体滴度大于或等于10 U /mL界定为H.p-IgG抗体阳性。根据“ABC法”结果对人群发生胃癌的危险性分为A组[H.p（-）PG（-）]、B组[H.p（+）PG（-）]、 C组[H.p （+）PG（+）]和 D组[H.p（-）PG（+）]，C组、D组胃癌发生率较高。[10]Watabe等用ABC法将病例分为A组3324例、B组2134例、C组1082和D组443人，平均随访4.7年。结果，每年胃癌发生率在四组分别为0.04%、0.06%、0.35%和0.6%，相对于A组，B组、C组和D组的OR值分别为1.1、6和8.2。他们推荐进一步进行胃镜检查的频率分别为：A组每5年、B组每3年、C组每2年、D组每年进行1次胃镜检查。[15]

但目前临床上常用的Hp感染检测方法中，血清Hp抗体检测阳性仅提示曾经感染，从未治疗者可视为现症感染。而碳-14或碳-13呼气试验（13C-或14C-UBT）则是临床上更常用来检测是否有Hp现症感染的非侵入性方法。因此，本研究采用碳-14呼气试验联合胃蛋白酶原检测的方法，根据检测结果进行分为A、B、C、D四组，通过胃镜精查的方式，评估联合检测的筛查胃癌高危人群的准确性，结果表明该方法敏感度为94.4%，特异度为51.4%， 阳性预测值为1.5%，阴性预测值为99.9%，优于Miki等学者研究的结果，[9，16]说明该研究采用的方法可以用以排除较多不必要的胃镜检查，提高胃镜筛查的效率，值得被考虑为胃癌筛查的初筛方式并进行推广应用。

综上所述，碳-14呼气试验联合血清胃蛋白酶原检测可预测一部分胃癌发生的风险，在胃癌，尤其是早期胃癌的筛查诊断方面，有更高的敏感性和特异性;通过对联合检测筛查的高危患者进行胃镜精查（胃镜联合胃黏膜活检）可明显提高胃癌的筛查效率，具有很好的应用前景，便于大范围推广。利益冲突 所有作者声明不存在利益冲突。

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