一例噬血细胞综合征的临床分析及文献复习

陈艳芳 温志震 伏媛 王枫

【中图分类号】R725.5【文献标识码】A【文章编号】1005-0019（2020）11--02

噬血细胞综合征（HPS）即为噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH），是由淋巴细胞和巨噬细胞非正常激活、增值所引发的不可控制的过分炎症反应，实质为炎症因子风暴，其特征性临床表现有体温升高、血细胞减少、肝脾肿大和骨髓噬血细胞征象。噬血细胞现象可见于恶性肿瘤、感染以及自身免疫疾病等多种疾病，常常起病隐匿，在疾病早期临床表现不典型，甚至可为阴性，且具有广泛的致病性，因此诊断比较困难，且预后欠佳，致死率较高。本文报导1 例继发性噬血细胞综合征患者，并通过对相关文献进行复习，对该病的发病机制、诊断、影响疾病转归的危险因素及治疗进展进行讨论。

病例资料：

患者男，46岁，因间断发热伴恶心1周，于2019年02月05日入住普外科，患者于入院1周前上呼吸道感染后出现间断发烧伴恶心，体温最高39.9℃，伴寒战，无呕吐、腹泻，无尿色深黄，无皮肤瘙痒。就诊于当地县医院行腹部超声示胆囊结石伴急性胆囊炎，给予抗感染补液等对症治疗，治疗效果不佳。遂转入我院普外科。

既往史：2017年8月因右肾盂肾癌行右肾切除，术后行规律辅助化疗8次;2018年9月诊断膀胱癌，行膀胱病损切除术，现已行膀胱灌注第3次化疗。无高血压、糖尿病及冠心病史。

入院查体：双肺呼吸音粗，上腹部压痛、墨菲氏征阳性，腹部触诊肋下可触及脾。

辅助检查：血常规：WBC2.50×109/L，N#1.38×109/L， HGB134g/L，PLT48×109/L;生化：谷丙转氨酶172U/L ，谷草转氨酶75U/L ，谷氨酰转肽酶72.6U/L ， ALP77U/L ，TP56.4g/L， ALB32.1g/L， TBIL38.7umol/L，BIL4.4umol/L，IBIL14.3umol/L，HO1.58mmol/L ，TG1.76mmol/L ;凝血功能： PT15.1 ， PTA74%， PT-INR1.2， FIB2.82g/L。細菌感染二项异常（IL-639.8pg/ml，PCT0.643ng/ml），C反应蛋白明显升高，自身抗体全套、血培养均阴性。腹部B超示：1.胆囊多发结石;2.轻度脾大;3.右肾切除。全腹增强CT：胆囊结石，胆囊炎;右肾缺如，腹腔、腹膜后及双侧腹股沟多发增大淋巴结;初步诊断考虑“胆总管结石伴急性胆管炎”。给予泰能抗感染、解痉、止痛、补液等治疗后，患者仍有发热、寒战。因患者血细胞减少，且临床症状未见改善，故建议进一步完善骨穿及骨髓活检等检查排除血液系统疾病。骨髓穿刺及活检未见明显异常。动态监测血常规示三系持续减低，血小板抗体（-），自身抗体未见明显异常，结核抗体阴性，铁蛋白：1697.76ng/ml，抗EBV衣壳抗原IgG（+）;LgG40.116g/L.PET/CT示：右侧盆腔软组织结节影，延迟显像放射性摄取增高，SUVmax2.54，转移淋巴结不除外;双侧腹股沟肿大淋巴结，建议随诊复查;脾脏轻度增大，脾脏边缘低密度灶，多考虑缺血灶;

诊断：噬血细胞综合征？，急性胆囊炎，凝血功能障碍、膀胱肿瘤、肾盂肾癌术后

治疗：转入我科后给予地塞米松23mg d1-14，依托泊苷150mg biw控制过度炎症，泰能抗感染，以及输注血浆、冷沉淀血小板纠正凝血功能。同时再次送检骨髓学检查示可见异性淋巴细胞，HPS待排除，请结合临床。基因重排-TCRλ 阳性。免疫分型（CD系列）：淋巴瘤（类型待定）;染色体未见克隆性异常。复查铁蛋白>2000ng/ml，白介素2受体：>7500U/mL;未发现EBV感染（DAN阴性）。

综上述结果目前嗜血细胞综合征成立，经ED方案治疗后，症状有所控制，但疗效不佳，更改方案为：地塞米松10mg d1-14 +依托泊苷150mg qw +吉西他滨2g qw+培门冬酶，考虑患者治疗期间化疗所致免疫力低下，并给予丙种球蛋白增强免疫力。患者治疗期间，患者再次发热，出现血细胞极度减低，心率逐渐进行性升高，氧饱进行性下降，呼吸频率偏快。患者放弃一切治疗，主动出院。

文献复习：

噬血细胞综合征是一种由遗传性或获得性免疫调节不正常致使过分炎症反应综合征[1]，可分为原发性噬血细胞综合征（FHLH）和继发性噬血细胞综合征（sHLH）两大类，FHLH为基因变化所致，成人原发性HLH的病例较少，s HLH继发于重度炎症、恶性肿瘤、风湿免疫疾病、代谢性疾病等免疫异常疾病，且病程初期常与感染、肿瘤、自身免疫病等自身疾病表现类似，难以鉴别[2]。有研究表明由感染、肿瘤一些恶性疾病等破坏机体细胞免疫调节系统，致使Th1、Th2比例失衡，且Th1过分活化产生大量IFN-a，TNF，IL-I等细胞因子，这些细胞因子进而活化细胞毒T细胞和巨噬细胞，使其大量增殖活化形成高细胞因子血症，巨噬细胞吞噬功能升高，从而使HPS出现发热、肝脾淋巴结增大，肝功能异常、凝血障碍等临床表现。因为TNF-a，TNF-r可抑制造血祖细胞增殖使血细胞生成变少，同时增多的噬血细胞会破坏大量的血细胞，最终使全血细胞减少[3]。

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通过对该病的逐渐认识以及医疗技术水平的提高，新的检测手段将对HLH的诊断前进一大步。由于HLH的很多临床表现和实验室发现都可以用淋巴细胞和组织细胞浸润组织器官及高细胞因子血症来解释，因此高通量检测HLH相关细胞因子谱，可以协助提高诊断HLH的敏感性和特异性[4]。有相关研究表明PET/CT对噬血细胞综合征的诊断具有临床意义，但目前还不成熟，需进一步研究探索。

HPS较凶险，进展很快，一旦确诊，需迅速控制机体的高炎症状态，并且HLH的病因治疗影响着疾病的预后转归，因此在诊断HLH的同时应积极寻找潜在的病因[5]。该患者病史较长，病因不明，屡次复查自身抗体、病毒DNA、骨髓免疫分型及PET-CT都不能找到病因，结合辅助检查、病史及体征，认为在肿瘤及其化疗所致的免疫功能缺陷的基础上、感染诱发炎症、淋巴瘤为此次主要病因。近年来，有研究表明成人 HLH患者中可检测出幼儿 FHLH患者基因中的基因缺陷， 因而对于疑似 HLH的成人患者，除外自身免疫疾病及恶性肿瘤后，有必要进行HLH相关基因检测以明确诊断，以有助于长期护理及防止复发[6]。

HLH的治療包括去除病因、对症支持治疗、抑制炎症反应、免疫治疗及异基因造血干细胞移植等治疗。现在广泛应用的疗效明确的治疗方法是化学/免疫治疗，但往往很难取得缓解，依托泊苷、糖皮质激素、大剂量丙种球蛋白对活化的巨噬细胞有作用，环孢素A、抗胸腺细胞球蛋白（ATG）和克拉屈滨对活化的淋巴细胞有效，难治复发HLH可试用阿仑单抗、英夫利昔单抗，同时要进行HLA配型寻找合适的干细胞供者行异基因造血高细胞移植。随诊临床应用说明HLH-2004方案相较HLH-94并不能延长患者生存，提示HLH的治疗方案仍然需要进一步优化。

综上所述，目前噬血细胞综合征的发病机理还不明确，且临床表现多样，无特异的临床检验筛查，进展速度快，预后比较差，死亡率高，不易诊断，易错过最佳治疗时期。通过本文旨在提高对噬血细胞综合征的认识，做到早期诊断、早期治疗尤为重要。

参考文献

娄丽新， 鲍万国， 李晓华， et al. 成人噬血细胞综合征一例[J]. 中华全科医师杂志，2016，15（8）：648-649.

何敬， 曾丽蓉， 高宏， et al. 噬血细胞综合征2例临床报告及文献复习[J]. 天津中医药，2017，（6）：45-47.

曹兆华. 噬血细胞综合征临床分析[J]. 中国病案，2009，10（2）：49-50.

Xu XJ，Tang YM，Song H，et al.Diagnostic accuracy of a specific cytokine pattern in hemophagocytic lymphohistiocytosis in children[J].J pediatr ，2012，160（6）：984-990. el.DOI：10.1016/j.jpeds.2011.11.046.

噬血细胞综合征中国专家联盟， 中华医学会儿科学分会血液学组. 噬血细胞综合征诊治中国专家共识[J]. 中华医学杂志，2018（2）：91-95.

Yini W，Zhao W，Jia Z，et al.Genetic features of late onset primary hemopha -gocytic lymphohistiocytosis in adolescence or adulthood[J].PLoS ONE，2014，（9） ：e107386.