基于数据挖掘的中医药治疗血栓闭塞性脉管炎的用药规律研究

张 婧， 李 璇， 刘 明， 孙 庆， 王玉涛

血栓闭塞性脉管炎（thromboangiitis obliterans,TAO）或称Buerger病，是一种发作性、非动脉粥样硬化性的慢性周围血管疾病，多见于长期大量吸烟的青壮年，发展中国家较发达国家发病率高。其高度炎性血栓形成可导致中小血管阻塞，从而导致足趾性坏疽和肢体残疾[1]。现代医学对TAO发病原因及机制的阐述尚未明确，治疗上以扩血管药及抗血小板药物等为主，手术治疗有交感神经节切除术、动脉旁路移植术、经皮腔内血管形成术等[2]。虽然近几年因生活水平的提高，该病发病率有所下降，但是一旦患病，前期患者会出现指(趾)节麻木、苍白、怕冷，间歇性跛行，后期出现坏疽，甚至指（趾）节脱落，给患者带来极大的痛苦。中医药在治疗TAO方面有明显优势，诸多医家通过辨证论治治疗TAO，处方灵活多变，缺少总结分析研究，难以把握其药物之间的关联。本文运用中医传承辅助平台，分析中医药治疗TAO的药物使用频次和性味归经频次及证型，聚类核心组合以及演化新处方等，挖掘部分医家治疗TAO的用药规律和经验，为中医药治疗TAO提供临床参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索 进入CNKI数据库检索页面，模糊关键词为“血栓闭塞性脉管炎”、“脱疽”、“脉管炎”、“伯格病”，文献发表时间设置为1989年1月—2019年10月。在网络检索基础上，结合手工筛选，筛选出符合条件的文献410篇。

1.2 处方筛选 纳入标准：有关中医药或中西医结合治疗TAO的文献，包括医家经验、临床试验、名老中医医案及个案报道等。排除标准:（1）完整方药组成和剂量的文献；（2）文献质量不佳，处方与临床辨证明显不符；（3）方药和剂量完全相同或重复文献由同一作者发表者，以一篇计；（4）以丸剂、溻渍、中成药、中药熏洗等非口服汤剂方法治疗者；（5）组方药物<3味；（6）治疗后治疗组与对照组疗效比较P＞0.05者。符合以上任一条者，即予排除。共筛选出符合条件方剂600首。

1.3 处方的录入与核对 根据《中国药典》统一中药名称，将符合条件文献中的方剂中药组方录入中医传承辅助平台。数据资料的汇总采用双人录入法：一人录入，一人核查，以确保数据录入的准确性及完整性。

1.4 数据分析 通过平台中“数据分析”模块里的“方剂分析”功能，再利用系统“数据查询”功能，对录入的证型、方剂中药物出现的频次、性味归经频次，聚类核心组合、关联规则及新方等做数据统计分析。

2 结果

2.1 用药频次分析 对所筛选出的治疗TAO的600首方剂进行统计分析，共涉及233味中药，出现频次≥60次的药物有33味，其中前8味分布是当归、甘草、牛膝、丹参、黄芪、赤芍、金银花、红花，出现频次在200次以上，为高频用药见表1。

表1 药物使用频次≥60次的药物

2.2 用药性味归经统计 233味中药中性温、寒、平、凉、热的占比分别为40%、30%、24%、4%、2%，味甘、苦、辛、咸、酸、涩的占比分别为34%、30%、24%、6%、5%、1%，可见性温、寒、平，味甘、苦、辛的中药所占比重较大。而223味中药归经频次分布情况见图1，主归肝经、心经和脾经。

图1 归经统计

2.3 药物关联规则分析 在辅助平台的“组方规律”版块，将支持度个数设置为“140”（即支持度≥23.3%）、置信度为“0.9”，点击“用药模式”及“规则分析”，得到31组常用药（包括12味中药）及5条关联规则。结果见表2、表3、图2。

表2 治疗TAO方剂中的常用药组（支持度个数≥140）

表3 常用药物规则分析

图2 组方规律网络展示图

2.4 无监督熵层次聚类算法新方分析 在平台的“新方分析”模块，设置相关度为“8”、惩罚度为“2”、结果为“4”，点击“聚类”得到13条数据。在“聚类”基础上进一步点击“提取组合”，得到28个3～5味药物的核心组合，14个治疗TAO的新方组合，分别见表4、表5及图3。

表4 聚类的核心药物组合

表5 治疗TAO的新方组合

图3 新方组合网络图展示

2.5 关于证型的分析 通过查阅和筛选CNKI数据库中关于中医药治疗TAO的文献发现，由于中医辨证论治的灵活诊疗特点，目前诸多医家对该病的证候分型持不同意见，尚未有统一的认识。统计结果显示出现频次≥10次的证型见图4。

图4 关于TAO证型的统计

3 讨论

TAO属祖国医学的“脱疽”和“血瘀”范畴，20世纪50年代初，该病发病率高，高位截肢率可达30%～80%，我国以中药治疗TAO为开端，开创了中西医结合治疗周围血管病的先河[3]。多年来，各个医家治疗TAO的方法灵活多变，无论是中医医案、专家经验还是临床试验等，都是医家们的智慧结晶，有着极大的临床应用价值。中医传承辅助平台软件（V2.5）可以很好的结合中医药特点，以中医数据分析为基准，广泛应用于医案的数据挖掘、中药治疗疾病的用药规律研究、新方研究等方面，在传承和推动中医药学术进步上发挥着巨大作用[4]。TAO在发病过程中病理变化曲折多变，治则治法有较大差异，运用中医传承辅助平台系统可以充分挖掘中医药治疗TAO的用药规律，提供临床应用依据。

本研究录入数据时发现，部分医家开展临床试验时常根据TAO发展阶段的不同或者症状差异等在基础方上临证加减中药，采用一方共用法治疗TAO，遂缺乏证型统计，对这部分的统计按“未分证型”录入，结果共统计出79个证型，将“未分证型”排除，出现频次在前10位证型共12个：寒凝血瘀证、热毒证、血瘀证、气血两虚证、湿热证、阳虚寒凝证、气虚血瘀证、阴寒证、气滞血瘀证、寒湿证、虚寒证、寒凝血脉证。结果显示：药物出现频次≥60次的有33味，可分为以下几类：（1）活血化瘀药：牛膝、丹参、红花、川芎、鸡血藤、桃仁、没药、乳香、水蛭、穿山甲、延胡索；（2）清热药：赤芍、金银花、玄参、蒲公英、连翘、紫花地丁、黄柏；（3）补虚药：当归、甘草、黄芪、党参、白芍、熟地黄、白术；（4）温里药：熟附子、肉桂、干姜；（5）其他（包括发散风寒、平肝息风和利水渗湿药）：桂枝、细辛、地龙、蜈蚣、茯苓。从这些药物的功效类别来看，各个医家在治疗TAO时通常应用活血化瘀、调经止痛、清热解毒、清热燥湿、补益气血、温经通脉等治法，这也与其统计的高频证型相吻合。

本文研究结果发现，在治疗TAO的方剂中，赤芍，甘草->当归有较高的关联度，其次为金银花，玄参->当归，玄参->当归，丹参，甘草->当归和金银花，甘草->当归，置信度均在0.9以上，表示在治疗TAO时用药多使用当归。分析单味药出现频次≥200次的高频用药共8味，分别为当归、甘草、牛膝、丹参、黄芪、赤芍、金银花、红花。同时，分析结果显示治疗TAO常用药组，当归和甘草、牛膝、丹参、黄芪、赤芍、红花、金银花组成药对出现频率高，可见这几味药在临床上治疗TAO应用相当广泛。《本草正》中记载：“当归，其味甘而重，故专能补血，其气轻而辛，故又能行血，补中有动，行中有补，诚血中之气药，亦血中之圣药也”，有补血活血，调经止痛等功效。TAO的发病机制尚不明确，除吸烟外，感染、炎症、遗传、环境及自身免疫等均是导致其发病的重要因素[5]，而现代药理研究，当归中含有的主要成分：挥发油、多糖类、有机酸等，在治疗TAO过程中发挥着镇痛、造血、调节免疫、抗血小板凝集、抗过敏等作用[6]，为当归治疗TAO的有效性提供了药理支持。张传奇等[7]将脱疽病的病因病机总结为阴阳失调，寒凝致瘀；热灼精气，气血亏虚；气阴耗伤，脉络瘀阻。《寿世保元》云：“盖气者，血之帅，气行则血行……气寒则血凝……”而《医宗必读》曰：“血气俱要，而补气在补血之先……”故甘草和黄芪两味补气药出现在高频用药中。甘草还具缓解止痛、清热解毒、调和诸药等功效，黄芪可托毒生肌、益卫固表。现代药理发现，甘草提取物中含有的多种成分如甘草总皂苷、甘草酸、甘草次酸、甘草总黄酮等均有抗炎杀菌作用；甘草多糖可以保护免疫功能；甘草酸有较好的抗人巨细胞病毒的作用[8]。黄芪有对抗巨细胞病毒感染的作用，其含有的黄芪茎叶总黄酮可调节和增强免疫[9]。陈以宽等[10]研究发现，在TAO病变血管中存在人巨细胞病毒的感染，TAO的发病可能与人巨细胞病毒感染有关。金银花具有清热解毒、消肿止痛等功效，具有体外抗人巨细胞病毒的作用[11]。从中西医角度解释了为何在治疗TAO时多使用甘草、黄芪、金银花这三味药物。前8味高频用药中除当归外，牛膝、丹参、赤芍、红花均有活血化瘀之效。丹参中一种水溶性提取物：丹酚酸A，具有抑制血小板激活和聚集以发挥抗血栓的作用[12]。赤芍中的有效成分总称为赤芍总苷，可通过抗血小板凝集、延长血栓形成时间、降低血液黏稠度等多种途径起到抗血栓和改善血流流变学的药理作用[13]。红花有扩张血管，增加冠脉血流量，改善微循环及抑制血小板的作用，其含有的主要活性成分：红花黄色素A有显著促进内皮祖细胞血管新生的能力，从而达到修复血管内皮损伤，抑制血管损伤性疾病发生发展的目的[14]。《药性解》中描述牛膝功效：“补精气，利腰膝，填骨髓，除脑痛，祛寒湿，破血结，通月经，堕胎孕”；《本草衍义补遗》记载牛膝“能引诸药下行”。TAO在临床上病变部位多位于下肢，牛膝可引血下行，引导诸药直达病所，增强药物疗效。现代研究显示:牛膝总皂苷具有明显的抗炎镇痛作用[15]。分析治疗TAO药物频次及关联规则中常用药组发现，用药以活血化瘀药物为主，配伍清热解毒、燥湿、益气活血、通络止痛等药物，印证了TAO病机以”血瘀”为基础，治疗时立足于”活血化瘀”的治则，辨证配合清热解毒利湿、益气活血、温通脉络、通络止痛等法。

《素问·举痛论》：“寒气入经而稽迟……容于脉中则气不通，故卒然而痛”。脱疽发病初期多因正气不足，寒湿侵袭，脉络瘀阻所致，随着病程的进一步发展，尤其是肢体发生坏疽继发感染时，常表现为热毒炽盛、燔灼脉络、热盛肉腐的病理特点。将药物的四气“寒、热、温、凉”划分为“温热”和“寒凉”两大类，分析治疗TAO的药物四气结果分析显示：“温热”药物占42%，“寒凉”药物占34%，说明不同的病理阶段所使用药物的药性不同，明辨病理，辨证用药是治疗TAO的关键。治疗TAO的药物五味和归经：“甘味”占34%，“苦味”占30%，“辛味”占24%；主入肝、心、脾经。甘味药物先入脾经，可补益和中、缓急止痛，治疗TAO时常用的黄芪、党参、熟地黄、白术等药物可益气活血，在使用大量寒凉药物时，加用调护脾胃的中药使气血生化有源，正胜邪退，疾病向好。苦味药物先入心经，能清热泻火、燥湿解毒，常用于治疗热证、湿热蕴结、寒湿留滞等病证，《黄帝内经》云：“心主身之血脉”，心脉充盈则周身血液循环畅通，有祛除瘀阻之效。辛味药物能散能行，多见于行气药、活血药，用于治疗表证及气滞血瘀等病证。主归肝经的药物，如表1中的当归、牛膝、赤芍、川芎、鸡血藤、地龙、白芍、水蛭、熟地黄、穿山甲、延胡索、蜈蚣等，多具补血活血的作用。《血证论》说：“肝为藏血之脏，血所以运行周身者……肝则司主血海，冲任带之脉又肝所属，故补血者总以补肝为要”，说明肝有生血、运血之功，故在治疗TAO时常使用归属肝经的药物。

基于熵聚类数据分析，演化得出14个新处方。中医认为TAO发病责之心、肝、脾、肾虚损，又感受寒湿之邪导致瘀血阻络、脉络不通，蔡炳勤教授提出“因虚致瘀”理论，指出TAO属虚瘀证，新方1和新方13中多使用补肝肾、补气血的药物以抗御外邪[16]。新方2中连翘、黄芩、黄柏清热解毒，生地黄、牡丹皮清热凉血化瘀；新方3共奏疏肝清热，滋阴理气之功；新方4、11均是阳和汤加减，有温阳补血、散寒通滞之功，适用于寒凝血瘀证、阳虚寒凝证、虚寒证或寒湿阻络证的TAO患者；新方5中蜈蚣、水蛭、地龙、全蝎、守宫均为虫类药，使消瘀、通利血脉之力倍增，配合毛冬青活血通脉，消肿止痛，清热解毒；新方6、7中莪术、姜黄、三棱、延胡索、乳香、没药、乌梢蛇、桑枝有活血化瘀消癥，行气通络止痛之效，皂角刺具有抗病毒、增强免疫力、抗凝血和抑制血栓形成、抑制静脉血管内皮细胞增殖的作用[17]，白芷提取物中有抗炎、镇痛等多种药理活性[18]；新方8和9有活血化瘀止痛，清热解毒利湿的功效。新方10和新方12中包含温里药、补益药、利水渗湿药、安神药、理气药等，配伍繁杂，无规律可循，新方14中温通药与清热解毒药同用，这些新方在治疗TAO的有效性上有待临床验证。

综上所述，本研究结果说明在治疗TAO时用药以“活血化瘀”为基本治则，辅以清热、补虚、温通、息风止痉、止痛、托毒生肌、燥湿、通络等中药，治疗可从肝、心、脾三脏入手，分清寒、热，用药时标本兼顾，打破仅“祛瘀”的固定思维，辨证与辨病结合，辅以补肝肾、补气血、祛湿热、温阳散寒等治法，进而将中医药治疗TAO引领至一个崭新的平台。