作用于TMEM16A通道的小分子调节剂

李晓凡 那文静 杨璇

摘 要：TMEM16A编码的钙激活的氯离子通道广泛分布在各个腺体，听觉和光感受器以及肌肉组织中，并且在上皮分泌，嗅觉和感觉信号的传导以及肌原纤维的舒张等方面起着重要作用[1-3] 。它的功能障碍可导致多种疾病，诸如高血压、囊性纤维化、哮喘、胃肠蠕动障碍、癌症等[4]。值得注意的是TMEM16A在许多癌症中都过表达，包括前列腺癌，乳腺癌，胃肠道间质瘤，头颈鳞状细胞癌和成胶质细胞瘤癌，并参与细胞癌变的许多方面[5-7]。据报道，TMEM16A的药理或遗传上调显著抑制了癌细胞的增殖，转移和侵袭[4， 8， 9]。在针对TMEM16A的药物开发中，寻找有效的TMEM16A调节剂是一个关键问题。目前，发现一些小分子在调节TMEM16A中是有效的且具有选择性的，他们的IC50从nM到μM不等。TMEM16A调节剂仍处于药物发现的早期阶段，这些调节剂的结构和生物学功效的多样性使其成为研究针对TMEM16A的药物设计的一个有吸引力且必不可少的问题。本文总结了TMEM16A通道的9种抑制剂如表1.1，并予以综述，希望对以后的相关研究提供帮助。

关键词：离子通道;TMEM16A;小分子抑制剂;IC50

1、丁香酚（Eugenol）

Eugenol是丁香油的主要成分，属于天然产物，分子式为C10H12O2。2012年，加利福尼亚大学旧金山分校医学和生理学系的Yao等人的研究发现，Eugenol可以很好的抑制TMEM16A的氯电流。实验证明，Eugenol可作用于Cajal间质细胞中的TMEM16A通道，显著抑制了小鼠回肠段的肠收缩。[10]

2、脱氢穿心莲内酯（DP）

DP是中药穿心莲丁素的主要成分，属于天然产物，它具有抗炎解热作用。临床用于呼吸道及肠道感染性疾病，有较好疗效。分子式为C20H28O4。2015年，吉林省重大人类疾病分子和化学遗传学重点实验室的Sui等人将DP鉴定为TMEM16A通道的抑制剂，该抑制剂可以影响由TMEM16A扩增的SW620细胞的增殖和转移。膜片钳试验表明，DP对稳定转染了人TMEM16A的Fisher大鼠甲状腺（FRT）细胞和过表达TMEM16A的SW620细胞中的氯电流有明显抑制。[11]

3、氟灭酸（FFA）

FFA属于人工合成物质，分子式为C13H9F3N2O2。2015年，河北省教育部神经血管生物学重点实验室、河北省新药药理毒理重点实验室的Liu等人研究了FFA对TMEM16A的调节作用，发现它是TMEM16A通道的有效抑制剂。[12]

4、9-菲酚（9-Phenanthrol）

9-Phenanthrol属于人工合成物质，分子式为C14H10O。2015年，田纳西大学健康科学中心的Burris等人作出了9-Phenanthrol可能是TMEM16A通道阻断剂的假设，并通过实验进行了验证。实验表明，9-Phenanthrol可降低动脉肌细胞TMEM16A氯电流。细胞贴片实验记录表明9-Phenanthrol可减少单个rTMEM16A通道的打开概率和平均打开时间，并增加平均关闭时间。[13]

5、尼氟酸（NFA）

NFA属于人工合成物质，分子式为C13H9F3N2O2。FFA对于TMEM16A的调节作用在多篇文献有记载，研究发现FFA对TMEM16A具有较高的选择性，同时起效浓度也较高，是TMEM16A的一种抑制剂。[12]

6、2-（4-氯-2-甲基苯氧基）-N-[（2-甲氧基苯基）亚甲基氨基]-乙酰胺（Ani9）

2016年，韩国延世大学延世药学院的Seo等人对54 400个合成小分子进行筛选，发现了TMEM16A的有效抑制剂Ani9，电生理实验表明Ani9可以很低的浓度完全抑制TMEM16A的氯电流。Ani9属于人工合成物质，分子式为C17H17ClN2O3。[14]

7、T16Ainh-A01

2011年，加利福尼亚大学医学系的Namkung等人在约110 000种化合物中发现了TMEM16A最有效的抑制剂T16Ainh-A01。由于此分子发现较早，在当时是特异性最好IC50也比较低的最佳的药物，所以它获得了自己的专有名字：T16Ainh-A01。实验表明，T16Ainh-A01对TMEM16A的抑制主要表现在它会阻断被激动剂激活的TMEM16A的初始氯电流。T16Ainh-A01属于人工合成物质，分子式为C19H20N4O3S2。[15]

8、N-[（4-甲氧基）-2-萘基]-5-硝基邻氨基苯甲酸（MONNA）

2013年，來自韩国脑科学研究所、神经科学中心和功能连接组学中心、美国埃默里大学医学院细胞生物学系等机构的多名专家合成了一种邻氨基苯甲酸衍生物N-[（4-甲氧基）-2-萘基]-5-硝基邻氨基苯甲酸（MONNA），并在实验中被证实其为TMEM16A的强效且具有选择性的抑制剂。MONNA的分子式为C18H14N2O5。[16]

9、2-酰氨基环烷基噻吩-3-羧酸芳基酰胺类10bm（AACTs-10bm）

2-酰氨基环烷基噻吩-3-羧酸芳基酰胺类10bm（AACTs-10bm）属于人工合成物质，分子式为C18H17BrF2N2O2S。它是由来自美国旧金山州立大学化学与生物化学系、加利福尼亚大学旧金山分校医学生理学系的多位专家合成的TMEM16A抑制剂，起效浓度达到nM级。[17]

10、展望

TMEM16A通道是一种受胞内钙离子和膜电位双重调控激活的氯离子通道，它广泛分布在各类腺体、听觉和光感受器与肌肉组织中，具有重要的生理功能，与多种疾病密切相关。目前，有关TMEM16A通道的药物调节机制已成为研究热点。该通道有多种调节剂，调节剂与TMEM16A通道的作用机制还需进一步研究。

參考文献：

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