铁蛋白与认知功能障碍

郭立静　阚敏宸

【关键词】铁蛋白;细胞损伤;认知功能障碍

【中图分类号】R741 【文献标识码】B 【文章编号】1002-8714（2020）10-0118-02

铁参与多种生命活动，包括运输氧气、DNA的合成、线粒体的呼吸链、髓鞘发生以及神经递质合成和代谢活动等。缺铁主要与摄入不足、吸收障碍、丢失过多等有关，而铁过载则是由于肠道吸收增加或摄入增加等导致不同器官中铁沉积，大脑就是其中之一。既往研究表明，sF作为机体内贮存铁的可溶组织蛋白，除与血液系统疾病、肿瘤、肝脏疾病等有关外，其代谢异常还与神经系统变性病密切相关。过量的铁可以通过芬顿反应促进过氧化物的分解，导致大量游离自由基的形成，使机体处于氧化应激状态参与各种疾病的发生发展。与认知功能相关的疾病大多与氧化应激有关，而铁蛋白主要通过氧化应激的机制参与疾病的发生发展。本文主要对sF水平与几种神经系统疾病所致认知功能障碍相关性的研究现状进行回顾总结。

1.铁蛋白与阿尔茨海默病（AD）

AD是一种多因素的慢性神经退行性疾病，主要发生在65岁以上的老年人身上，与淀粉样斑块的病理积累和神经纤维缠结的沉积有关。随着年龄的增长，AD发病率逐渐增高。根据AD的流行病学特征和社会的老龄化进程，到2050年，全球痴呆症患者的人数估计达到1.52亿，是21世纪医疗保健方面的重大挑战之一，预防和治疗痴呆的成本预计到2030年将翻一翻。越来越多的证据表明，脑内金属离子代谢紊乱是AD发病的危险因素之一。

铁是一种内源性金属离子，它参与大脑的许多重要生理活动。铁的代谢主要依赖于铁调节蛋白，包括铁蛋白、转铁蛋白和转铁蛋白受体、铁卟啉、乳铁蛋白。铁蛋白是一种球形糖蛋白，它由两种不同的亚基类型组成，H（重）和L（轻）两种亚基，不同的亚基具有不同的生物功能，H亚基具有酶活性，可以把亚铁离子氧化成三价铁离子，而L一亚基则有助于铁蛋白内部的铁释出，以支持铁的成核和矿化。铁代谢异常会通过芬顿反应生成羟自由基，引发氧化应激反应，从而损害细胞脂质、蛋白质和DNA的结构和功能，导致细胞死亡，最终影响B淀粉样蛋白（Aβ）错折叠和斑块聚集的过程。铁还能与神经元中Tau蛋白的特定靶点结合，并将其转化为磷酸化的tau（P-tau），从而形成神经纤维缠结（NFT）。一项研究分析了人组患者的A B1-42、tau蛋白、载脂蛋白E（APOE）、铁蛋白、H因子和血红蛋白的脑脊液（CSF）水平，并用纵向听觉视觉学习任务（RAVLT）和AD评估量表-认知子集（ADAS-Cogl3）测量认知分数，结果发现个体的铁蛋白水平变化与认知恶化有关。基于ε4的认知正常个体的分类表明，铁蛋白水平与ε4携带者的认知能力下降密切相关，而APOE的ε4等位基因对AD遗传风险影响最大。这些发现提示了脑脊液铁蛋白作为生物标志物的潜力。一项使用磁敏感加权成像（SWI）技术测定脑铁含量的研究，发现轻度认知功能障碍（MCI）患者左侧齿状核、尾状核和双侧壳核的铁含量高于对照组，提示脑铁代谢紊乱参与痴呆的初始阶段，可能是MCI和AD的危险因素。另一项研究的MRI分析显示AD患者早期海马结构中铁水平升高，认知功能评分降低，说明海马结构中铁含量与记忆测试表现呈负相关。金泉伟等的研究也发现，左侧尾状核铁的含量与AD认知功能下降的严重程度相关。但也有一些学者有不同的看法，有学者认为AD患者的血清铁蛋白水平低于正常人，也有研究认为血清铁蛋白与本病无明显相关性。不同研究的结论可能是由于不同的实验方法、不同的数据收集时间、个别样本的差异，因此血清中铁蛋白的水平可能不足以诊断AD，但是对于铁蛋白与AD的研究可能也会为疾病诊治提供方向。对于前瞻性研究是需要大量的数据，长期的随访观察、对照可能才会得出结论，既往研究可能样本较少，也可能随访时间不够产生偏倚。但是从上述研究结果来看，无论是基因检测、影像学检查及血或脑脊液铁蛋白的检测等都说明两者有相关性，今后仍需对铁蛋白与AD的相关性进行深入研究，如果能证实铁蛋白参与AD的发生发展，则可以通过早期检测血清或脑脊液中铁蛋白水平，并进行干预，对于预防及延缓认知功能障碍的发展将具有重要意义。

2铁蛋白与帕金森病认知障碍

帕金森病（PD）是老年人第二常见的神经系统退行性疾病，随着年龄增长，其发病率也在逐步增加，65岁时发病率约为1%，到85岁时增加至4%～5%，其特点是黑质多巴胺（DA）能神经元凋亡，导致纹状体多巴胺缺乏。帕金森病除了造成运动功能障碍，还会引起非运动症状，其中较为常见的包括认知功能障碍，主要体现在执行功能、注意力、视觉空间功能和记忆的损害。与AD相比，PD认知障碍（PDD）患者在执行和视觉空间功能方面有更大的缺陷，而在语言功能方面的缺陷更小。有研究发现，新发PD患者出现轻度认知障碍约26%～36%，随着病情的进展，认知功能障碍会逐渐加重，10～20年内会有46%～83%的患者进展为痴呆。

PD的发病机制目前尚不清楚，除了蛋白的错误折叠、泛素蛋白酶体的损伤、线粒体功能障碍、氧化应激之外，越来越多的证据表明铁的积累是PD发病的关键。而铁引起神经系统变性疾病主要依靠氧化应激这一机制参与。在生理上，过氧化氢是通过单胺氧化酶的多巴胺酶促过程产生的，铁-多巴胺偶联的揭示主要来自它们的促氧化特性。多巴胺能神经元中高水平的铁通过芬顿反应加重氧化应激，铁与DA代谢过程中酶促产生的过氧化氢发生反应，进而产生能破坏蛋白质、核酸和膜磷脂的羟基，最终引起多巴胺能神经元变性、丢失。在PD的发病机制中，α-突触核蛋白被认为是路易小体聚集的关键参与者，此种蛋白是一种突触前神经元蛋白质，在人类大脑中含量丰富，在大脑的不同区域，包括新皮层、海马、黑质、丘脑和小脑都能找到，PD患者α-突触核蛋白异常聚集可能会导致神经元功能紊乱和凋亡，引起认知功能损害。有研究发现，铁蛋白引起的最常见的病理生理变化一氧化应激，可以参与α-突触核蛋白的硝化过程，而α-突触核蛋白、泛素等成分在PD发病机制中的作用又是目前研究的热点，所以这一研究的发现为铁蛋白与PDD相关性的研究指明方向。近年来有研究表明铁沉积除了位于黑质纹状体以外，还广泛沉积于运动前皮质、额叶、岛叶、脑干等部位，这些部位均与PDD有关，但血清铁及其代谢相关蛋白是否同样介导非运动症状中认知障碍等的发生，目前国内外相关研究较少。有研究表明血液系统异常基因的表达可引起PD外周血的铁代谢异常，同时外周的铁也会透过血脑屏障进入脑内，据此认为铁代谢紊乱也是PD发病的机制之一。铁蛋白被认为是铁的储存蛋白，正常情况下，血清铁含量的增加会导致铁蛋白的增加，脑组织也会增加铁蛋白。有研究发现，PD伴发认知功能障碍患者血清铁蛋白水平与蒙特利尔认知评估量表（MOCA）总分呈显著的负相关。认知功能障碍正成为PD领域的研究热点，为改变临床上患病率高、识别率低、缺乏有效治疗手段的现状，预测PD认知障碍的发展进程，寻找标志物并针对其指标进行及早诊治尤为重要。目前血清铁蛋白与PDD的相关性研究国内外仍较少，但是现有的研究已表明两者具有相关性，而且血清学指标检测简单快速，对预测疾病进程（近几年内是否会进展為痴呆）或治疗效果（如某种药物能否改善特定患者的痴呆症状）有潜在应用价值。

3铁蛋白与血管性认知障碍

血管性认知障碍（VCI）包括从血管性轻度认知功能障碍（VCIND）到血管性痴呆（VD）整个发病过程，随着年龄的增长，其发病率也在升高，目前已成为继阿尔茨海默病之后第二大常见的认知功能障碍原因。VCI的发病与脑血管病密切相关，包括所有血管损害来源的认知功能障碍，一般有缺血性脑血管病病史，及其神经影像学依据，还有就是认知功能障碍与脑卒中发病时间有一定的相关性，2018年最新的VCl分类共识就说明这一点。VCI具有一定的可介入性，是唯一可以在轻度认知功能障碍阶段能够得到有效治疗并可控制的认知功能障碍类型，所以通过寻找生物学标志物，早期检测、早期诊治，改善不良生活方式等，可能会减轻或延缓血管性认知障碍功能损害的发生。铁对生命是必不可少的，因为它是许多生化过程所必需的。在大脑中，铁在神经传递、细胞分裂和氧传递过程中起着重要作用，脑细胞通过调节铁的摄入、储存、代谢和释放来维持铁的稳态。由于铁在氧运输中起着关键作用，所以在缺血状态下，大脑中所需的氧水平增加，导致保存的脑区内对铁转运和代谢的需求也增加。SF作为体内铁储备的可靠指标，与氧化应激、内皮细胞生物毒性以及血脑屏障破坏紧密相关。有研究发现，炎症和铁的积累在缺血性脑卒中引起的神经元损伤中起着重要作用。由于脑中铁的含量增加，铁蛋白水平也会升高，这可以说明铁蛋白水平高低与其严重程度有关。结合国内外最新报道，拟对SF和VCI可能的关系阐述如下：首先，脑卒中最常见的非躯体功能损害性并发症之一就是VCI，据统计无论是初发或者再发脑卒中患者约65%发展为VCI，既往研究证明血清铁蛋白水平与缺血性卒中呈正相关，其可能的原因是，在缺血性脑卒中后，细胞内铁释放会催化一系列的氧化应激反应，导致游离自由基增多，引起血脑屏障通透性改变以及脑组织水肿，同时使缺血半暗带进一步扩大，最终引起细胞凋亡。再者，由于AD与VCI的发病机制较复杂，目前仍不明确，有研究认为二者有相似的病理生理学改变，比如老年斑及神经纤维缠结等。前述研究发现铁蛋白水平与AD有明显相关性，认为可能的机制是：1）铁蛋白与非B淀粉样复合物结合，促进A B的产生和蓄积，促进老年斑的形成;2）过量的铁与过磷酸化Tau蛋白结合促进神经纤维缠结的形成;3）激活小胶质细胞产生氧自由基，诱发大量炎症介质和神经毒素的释放;4）过量的铁通过芬顿反应加剧神经元的损伤。综上铁蛋白水平与VCI相关的两种疾病都有关系，也可以认为铁蛋白水平可能与VCI有相关性。VCI目前治疗包括防治脑卒中（抗板、抗凝、营养神经、控制危险因素等）、改善认知障碍及控制精神和行为异常等，但是怎样改善认知功能障碍目前尚无标准，只是参照AD的疗法对症改善，所以VCI的预防重于治疗，寻找可以早期识别VCI的标志物成为研究的热点。虽然既往研究可以间接表明铁蛋白与VCI的关系，但是现有的证据十分有限，验证相关性必须有大量的数据，长期的随访、利用MOCA评分工具反复评估及预测因子的重复检测等。

4总结

鐵是电子传递的载体，是线粒体氧化和运输氧不可缺少的物质，脑铁代谢平衡对维持正常脑功能尤其是认知功能必不可少。铁代谢紊乱会通过各种复杂的机制引起神经细胞的损伤，进而引起认知功能障碍。铁代谢紊乱引起细胞损伤的机制尚不明确，目前研究结果表明，大脑中铁超载可能导致大量游离自由基的产生和随之而来的氧化损伤，与多种神经系统退行性疾病密切相关。由此可见，探讨铁代谢紊乱引起神经系统疾病的机制是首要的，然后再进一步研究铁蛋白水平与神经系统疾病所致认知功能障碍的相关性，为临床上找到一种简便、快速、准确的检测方法提供理论依据，并可指导临床治疗。