阿帕替尼后线晚期小细胞肺癌1例报告及相关思考

郑迎霞 王欣 李明艳 陈治呈

摘要：小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）肿瘤细胞分化差，倍增快、恶性程度高、预后差，尽管对初始治疗非常敏感，但大多数的广泛期SCLC患者初始治疗后出现复发及耐药，进一步接受二线化疗中位生存时间只有4-5个月，后续进展后缺乏标准治疗方案及其缓解时间较短。虽目前尚未找到SCLC的治疗有效靶点，单近期研究表明抗血管生成治疗在晚期SCLC中可见一定疗效。甲磺酸阿帕替尼时我国自主研发的新型抗肿瘤血管生成药物，除胃癌外，阿帕替尼在肺癌中亦可见一定效果。结合河北省衡水市第二人民医院肿瘤内科经治的一例广泛期SCLC患者，浅谈阿帕替尼在多程治疗后的广泛期小细胞肺癌的疗效。

关键词：小细胞肺癌;抗血管生成;爱阿帕替尼

【中图分类号】R734.2  【文献标识码】A  【文章编号】1673-9026（2020）07-115-02

1  病历资料

患者男性，61岁，因“确诊右肺小细胞肺癌9天”入院。患者2018年8月初无明显诱因出现咳嗽，咳量粘痰，伴胸闷气短，无发热、胸痛，休息后，症状无缓解，于我院查胸部CT（2018-08-28），结果显示：内多发增大淋巴结，部分融合;2.右肺上叶前段外侧前段支气管外侧条形软组织密度影;3.心包积液;4.右侧锁骨多发致密影。锁骨上淋巴结超声显示：锁骨上多发低回声，考虑淋巴结肿大可能。既往：自诉30年前因外伤致脾破裂行手术治疗。术后间断肠梗阻4次，3次行保守治疗。2015年患者因肠扭转导致梗阻于我院行手术治疗。无吸烟、饮酒史。自诉“抑郁”病史多年，规律治疗。

后于北京医科院肿瘤医院行右锁骨上淋巴结穿刺，病理回报（病理号 F148771 2018-09-17）：小细胞性恶性肿瘤细胞，考虑为小细胞癌细胞。河北衡水省四院穿刺右锁骨上淋巴结病理（18-07552，2018-08-29）考虑为小细胞癌转移。综合上述检查，诊断为右肺小细胞肺癌 局限期。穿刺后返回我院，查心脏超声：右房增大、二尖瓣少量反流、三尖瓣少-中量反流左室舒张功能减低、心包积液。24小时动态心电图示：1.窦性心动过缓;2.偶发房性早搏伴成对出现、短阵房性心动过速;3.HRV：SD>50ms。心内科会诊：不除外病态窦房结综合征。遂2018-10-08于心内科行心脏永久起搏器植入术。

结合患者上诉情况，一线予以EC方案化疗6周期（2018-11-10至2019-02-14），2个周期及4个周期化疗后效果评估均为PR。建议行肺部病变及淋巴引流区放疗，因植有心脏起搏器，患者拒绝放射治疗。6个周期复查影像学较4个周期后肿瘤无明显缩小，患者自习口服依托泊苷胶囊50mg1/日治疗2个月，复查肺内肿块较前增大，效果评估均为PD。予以二线紫杉醇单药化疗6周期（2019-05-14至2019-08-15），期间评效为SD。2019年10月，即患者二线紫杉醇化疗5周期后，患者出现腰痛，影像学考虑腰2椎体压缩性骨折。2019年9月8日行腰椎骨活检+腰椎椎体成形术。2019年9月10日腰2椎体骨组织穿刺病理显示（腰2椎体骨组织）骨髓组织见退变的挤压严重的上皮样细胞，不除外小细胞癌转移。考虑患者肿瘤恶性度大，紫杉醇化疗期间最佳评效：SD。患者为肺癌已进展为广泛期，肿瘤复发较快，且治疗期间出现骨转移，2019年10月7日患者开始口服安罗替尼12mg1/日治疗，服药3天后，出現喘憋、胸闷、心前区不适，咳嗽加重，停服安罗替尼后症状好转;停服7天后，继续予以安罗替尼仍出现上诉反应，停服后症状好转，考虑安罗替尼不耐受。2019年11月，患者肿瘤进行性增大，予以四线伊立替康化疗，化疗第1天后，患者喘憋不适加重、伴平衡障碍、腹泻3度，无法耐受副反应，遂停用。至2020年02月27日，患者出现喘憋不适，影像学显示，纵隔肿块、右肺完全压缩、右侧大量胸腔积液，胸膜可见结节。考虑肿瘤全面复发，胸水送检未找到肿瘤细胞，后患者胸腔引流管自行脱落，观察后胸水未明显增长。本院多学科会诊后，考虑患者既往接受多线化疗及放疗，ECOG评分为2分，可选方案有限，建议口服阿帕替尼单药治疗。患者2020年2月28日开始口服阿帕替尼 250mg 1/日治疗，期间出现手掌、足掌及会阴部湿疹，皮肤科治疗后痊愈。口服阿帕替尼50天，可见影像学纵隔、肺内及胸膜肿瘤较前明显缩小，患者临床症状干咳症状明显改善。遂见双侧肾上腺结节影，不能出外转移，但考虑患者后续可选治疗方案有限，且无肾上腺转移相关临床症状，考虑可继续口服阿帕替尼治疗。

图1 影像学评价【从左至右依次为阿帕替尼治疗前（2020-02-04），治疗第50天（2020-04-17）】可见纵隔淋巴结、肺门肿瘤、右侧胸膜下转移肿瘤较前明显所小。

图2 影像学评价【从左至右依次为阿帕替尼治疗前（2020-02-04），治疗130天后（2020-06-13）】可见纵隔淋巴结、肺门肿瘤、右侧胸膜下转移肿瘤较前仍有缩小。

至2020年6月13日患者纵隔肿块较前有所增大，余病变未见增长，所观察部位双侧肾上腺区病变随访3次，无变化。遂将阿帕替尼调整为500mg 1/日治疗，患者无不适，目前未见药物副反应。

2.思考

SCLC发病率约占肺癌的13%-17%，其恶性程度高、早期极易出现远处转移，确诊时多为晚期，预后极差。尽管SCLC对初始化疗非常敏感，但大多数的广泛期SCLC患者初始治疗后容易出现复发及耐药，进一步接受二线化疗中位生存时间只有4-5个月，后续进展后缺乏标准治疗方案缓解且时间较短。二线治疗后用药的选择仍是一个难题。在我国，CSCO小细胞肺癌诊疗指南将安罗替尼列为三线治疗I级推介。阿帕替尼是我国自主研发、国内第一个抑制多靶点的小分子靶向要求，作用于血管内皮生长因子受体2酪氨酸激酶，对PDGFR（血小板衍生生长因子受体）、c-Kit（干细胞因子受体）、RET原癌基因等 也有抑制作用。另一些研究表明，阿帕替尼针对骨转移、脑转移等部位亦有效。汪卫等在2016年WCLC中提出阿帕替尼治疗二线或三线化疗失败后广泛期SCLC单中心回顾性研究中可见在可评估的11例患者中，疾病总控制率为81.8%（9/11），其中PR患者占18.2%（2/11），可见阿帕替尼对于多线治疗后SCLC仍有一定疗效。刘雨桃教授在2016年11月10日至2018年4月18日期间，将22例既往接受过二线及以上化疗的晚期SCLS患者进行阿帕替尼500mg qd治疗，主要研究终点为PFS，其中可评估患者19粒，dcr率为84.11%，PR率0.052&（1/19），SD率为0.789%（15/19），所有患者靶病灶均有缩小，其中3-4级AES（不良事件）较少，均可控。考虑在晚期SCLC三系或四线治疗中，阿帕替尼显示出确定的疗效，且安全性良好，将来需要进一步开展多中心大样本II期研究以验证该结果。

本报道中SCLC病例为多线治疗后使用阿帕替尼治疗，回顾治疗过程，可见患者治疗期间最佳疗效为PR，但缓解时间短，耐药时间短，无法耐受三线安罗替尼副反应，化疗药物种类选择及其有效，予以阿帕替尼小剂量治疗后，患者虽然出现手足、会阴部位湿疹，但副反应可控，目前延长患者生存期近5个月，虽影像学不能排除肿瘤再次增长趋势，予以加量为500mg qd治疗，待观察患者后续治疗效果。

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