肺动脉高压治疗研究进展

宁舒鹏 叶玉伟 赵越 王迎斌

摘要：肺动脉高压是慢性进展性心肺系统性疾病，其病理学特征为肺小动脉的血管收缩及重构、血管平滑肌细胞增殖和原位血栓形成。其病因复杂，致死率高。既可能是心肺功能异常相关疾病进展的并发症，也可能是先天性原发性疾病。 目前临床上治疗药物有限，且治疗效果欠佳、药物治疗并发症较多，急需治疗效果更确切、更为安全的药物。 本文通过对近年来发表的文献进行研究和分析，总结以治疗肺动脉高压上市药物抗肺动脉高压的研究进展与作用缺陷，及最新的研究进展，以期为今后肺动脉高压的临床治疗提供参考依据。

关键词：肺动脉高压;血管重构; 药物治疗;研究进展

【中图分类号】R542.5  【文献标识码】A  【文章编号】1673-9026（2020）07-139-02

肺动脉高压（pulmonary hypertension，PH）是由多种已知或者未知病因引起的肺动脉压力异常增高为表现的病理学特征。^[1]其早期诊断困难，治疗效果较差，病情进行性加重，最终多发展为难以控制的右心衰竭而死亡。其血流动力学诊断标准为：海平面、静息状态下测量的平均肺动脉压≥25 mmHg。全球约有1%的人口受PH影响，65岁以上人群发病率可达5%～10%。PH病因广泛复杂，且发病机制尚未完全明确。已知肺动脉高压的发生于发展与肺血管重构导致的肺血管结构和功能异常密切相关。其可能是遗传因素及环境因素（如低氧、氧化应激、机械剪切力、炎症、药物、毒物等）等共同作用的结果^[2]。PH临床分型众多，不同病因导致的肺动脉高压治疗方式不同，药物治疗并不能治愈PH，主要是保证病情稳定，延缓疾病的进展。本文就目前临床常用的PH的药物治疗及最新治疗进展进行了分析及总结。

一、发病机制

肺血管重构（结构和功能的改变）是PH发病机制中最重要的病理学变化，病变进一步加重导致右心室结构和功能受损，最终导致右心功能不可逆性衰竭，导致死亡。其他方面，有研究表明免疫炎症反应参与了调控 PH肺血管重构病变进程^[3]，其中巨噬细胞是引起肺血管重构的重要炎症细胞，具有高度的异质性和可塑性^.[4];能量供应障碍如糖酵解减少、脂肪酸氧化增加等也会影响病理过程，而人脂联素（APN）与受体结合可发挥多种生理功能，影响糖类和脂肪代谢，具有抗炎和抗平滑肌增殖等作用，从而减缓PAH发展，^[5];随着PH病情进展，进一步出现缺氧、高碳酸血症、呼吸性酸中毒等则会加剧肺血管收缩.其中，最为关键的因素为缺氧，导致肺血管内皮损伤、血管平滑肌增殖，Gremlin是一种细胞外糖蛋白 ，可抑制肺动脉内皮细胞损伤修复，同时可抑制平滑肌细胞增殖和迁移，参与PH的病变进程;成为PH治疗的新的靶点。

二、药物治疗研究进展

目前，PH的药物治疗以改善肺血管结构功能的药物为主，即促进肺血管舒张，抑制肺血管异常增生。促进肺血管舒张的药物包括选择性作用于表达异常的内皮素通路、前列环素通路、一氧化氮/环磷酸鸟苷（NO/cGMP）通路;抑制肺血管异常增生的藥物主要包括受体酪氨酸激酶抑制剂、Rho激酶抑制剂、脂肪酸氧化抑制剂等。目前临床治疗中主要应用血管舒张药物，但这些药物仅能延缓疾病的进展，不能达到治愈的目的。经积极内科治疗临床效果不佳的患者可行肺移植手术治疗。

内皮素受体拮抗剂;分为选择性和非选择性，其通过舒张血管和抑制细胞增殖从而达到降低肺动脉压的作用，非选择性内皮素受体拮抗剂包括波生坦、马昔腾坦，选择性拮抗剂为安立生坦，其常见不良反应为肝功能受损。故用药过程中需要定期监测肝功能。

前列环素类药物：分为前列环素受体激动剂及前列环素类似物。依前列醇并发症严重，伊洛前列素不够稳定，司来帕格高选择性前列腺素受体激动剂，药物浓度差异较大，临床使用过程中需要个体化治疗，常见不良反应有头痛、腹泻、恶心、呕吐等。Sel-exipag是一种新型口服前列环素受体激动剂，已被证明可改善Ⅱ期临床试验的血液动力学，并可减少Ⅲ期临床试验中肺动脉高压患者的疾病恶化。

磷酸二酯酶-5抑制剂可抑制PAH患者体内明显 高表达的磷酸二酯酶抑制剂^[7]，进而激活NO通路而起到舒张血管、抗增殖的作用。代表药物为西地那非和他达拉非先后获批用于治疗PAH。此类药物的常见不良反应为头痛、面部潮红。

鸟苷酸环化酶激动剂  利奥西呱已在国内上市，是目前唯一具备PH和慢性血栓栓塞性PH适应证的靶向药物.且在既往临床试验 中表现出令人鼓舞的治疗效果^[8]。

受体酪氨酸激酶抑制剂小分子抗肿瘤药物，可穿过细胞膜在肿瘤细胞内部阻断癌细胞生长分裂的信号通路。一些酪氨酸激酶抑制剂也有抗血管生成的效应，进而抑制新生血管内膜的形成与平滑肌细胞向内皮层转移，遏制PH的发展。

三、其他治疗

干预交感神经治疗肺动脉高压：交感神经在PH患者中的交感活性增强，且PH患者的生存率和预后与交感神经活性密切相关.交感神经系统的激活在肺动脉重塑中发挥重要作用.目前干预交感神经系统治疗PAH的手段包括α/β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂、血管紧张素1型受体（AT1R）抑制剂、醛固酮受体拮抗剂、ACE2激动剂、肺动脉去神经支配、肾交感消融和交感神经节阻滞等，均显示出一定的心脏和代谢保护作用。干细胞治疗、缺铁及补铁治疗、抗凝药物治疗肺动脉高压尚无明确定论，仍需进一步研究及临床疗效观察。中药治疗：中药红景天对低氧性肺动脉高压具有一定疗效，但仍处于基础或临床研究阶段，并未真正应用于临床.仍需要大量临床研究及疗效安全性评价数据来支持各种研究结论.

肺动脉高压的病因复杂，治疗效果欠佳，目前药物治疗仅能够延缓疾病进展的过程，不能治愈。且治疗并发症较多，最终只能通过药物治疗延缓病程，并尽早进行肺移植手术治疗。对其发病机制的进一步研究，寻求治疗效果更确切、更为安全的药物。本文通过对近年来发表的文献进行研究和分析，总结以治疗肺动脉高压上市药物抗肺动脉高压的研究进展与作用缺陷，及最新的研究进展，以期为今后肺动脉高压的临床治疗提供参考依据。

致谢：本文由甘肃省自然科学基金（创新基地和人才计划）项目资助（项目编号：18JR3RA339）。

参考文献

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[8]高靓，权磊. 人源细胞中可溶性鸟苷酸环化酶的遗传调控研究[J]. 饮食保健，2019，006（052）：56.

甘肃省自然科学基金（创新基地和人才计划），主管单位：甘肃省科技厅，项目主持人：赵越，项目名称：胃癌EBV感染与miR-144 MET E-cadherin表达的关系，项目编号：18JR3RA339