探索靶向药、仿制药良性发展之路

谢汝诗 谭晓莹 许婉秋 吕泳欣 涂瀚慈

摘要：电影《我不是药神》展现了国内肿瘤靶向药价格与市场需求的问题，也揭示了肿瘤靶向药的仿制问题。本文将从制度与法律层面，借鉴国外已有的发展经验，探索肿瘤靶向药的良性仿制发展道路。

关键词：肿瘤靶向药  仿制药  制度与法律

基金项目：广东省科技创新战略专项资金（“攀登计划”项目）《从制度与法律层面探索靶向药、仿制药良性发展之路》;项目编号：pdjh2020b0631。

靶向药物是指被赋予了靶向（Targeting）能力的药物或者制剂，对恶性肿瘤有着良好的医治作用。根据国家癌症中心2019年全国癌症报告中发布的数据（数据一般延迟三年），我国的恶性肿瘤死亡占居民全部死因的23.91%，治疗花费超过2200亿;2015年恶性肿瘤发病392.9万人，死亡233.8万，平均每天1万人诊断癌症，每分钟7.5人诊断癌症。近10年每年保持约3.9%，死亡率增幅2.5%。【1】从2019年的数据中可以得知，第一，我国的恶性肿瘤患病人数多，死亡率高;第二，恶性肿瘤的治疗花费高。靶向药物原研药作为治疗恶性肿瘤的重要手段，因其价格高昂的原因致使一般民众无法长时间承担高额的治疗费用，因此，便逐渐衍生出从国外贩卖仿制药物治疗的途径，而这也是电影《我不是药神》的取材原型。靶向药物仿制药以其价格低、疗效好的特点而大获好评，而与此同时，因为仿制药的仿制特点，也应思考国内仿制药上市审批与原研药之间的知识产权关系。此外，在国家出台大量有关仿制药一致性评价的政策后仍出现仿制药的质量安全事件，仿制药的质量问题也成为值得注意的问题。因此，本文将从制度与法律的方面，分析我国的医药政策文件，寻找我国靶向药仿制存在的问题，探索我国的靶向药的仿制药的良性发展之路。

一、仿制药及其相关概念

原研药，即指原创性的新药，经过对成千上万种化合物层层筛选和严格的临床试验才得以获准上市，需要花费15年左右的研发时间和数亿美元，目前只有大型跨国制药企业才有能力研制。【2】仿制药是与原研药具有相同的活性成分、剂型、给药途径和治疗作用的药品。【3】仿制药的上市需要通过一致性评价行政审批获得上市，而仿制药一致性评价的定义是原国家药品食品监督管理部门组织相关技术部门及专家，对药品生产企业提出的仿制药自我评估资料，依照给定的的方法和标准，评价其是否与被仿制药具有一致性的过程。【4】

二、我国靶向药仿制药存在的问题分析

（一）仿制药与被仿制药的知识产权问题

仿制药是以原研药为基础进行的仿制，其成分功效等功能相同，而其最大的不同则是二者的价格差异。原研药的开发需要投入大量的资金、时间，而仿制药公司仅需根据原研药的成分进行仿制开发。二者的成本相差巨大，导致了二者价格差异巨大，也导致了仿制药和原研药之间的知识产权问题。从原研药的角度看，第一，原研药投入巨大成本，设置一定时间长度的市场独占期以保证原研药的成本回收是合理的，因为只有在专利保护期内获取相应的利润才能回收成本，也才能进行进一步的研发;第二，原研药为获取更多的利润，会使用专利保护的手段阻止仿制药的上市。

从仿制药的角度看，第一，仿制药的价格远低于原研药，为占据更大的市场份额，某些仿制药公司为占据更大的市场从而使用非法的手段加速进入市场的脚步，这就导致了原研药在知识产权保护期内的合法权益受到损害;第二，仿制药的基础是原研药，如果原研药公司没有充足的成本持续投入研发新药，仿制药就会停滞不前。原研药需要设置专利保护期回收成本，而仿制药为获取利润需要快速的审批通过，由此可见，仿制药的上市审批和药物专利确权之间存在冲突。

（二）质量问题

仿制药一致性评价的目的是为提升仿制药的质量，保障公众用药的安全。仿制药通过一致性评价以证明与原研药的效果一致才可上市。我国颁布了有关一致性评价的对象与标准，在《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8号）中指出一致性评价的对象是化学药品新注册分类实施前批准上市的仿制药。而且该规定指出凡未按照与原研药品质量和疗效一致原则审批的， 均须开展一致性评价。其中需开展临床有效性试验和存在特殊情形的品种， 应在2021年底前完成一致性评价;逾期未完成的， 不予再注册。从2016年的规定可知，我国的一致性评价规定起步晚，2016年前的仿制药审核标准不一，质量参次不齐。而在我国的一致性评价中，其标准是参比制剂遴选原则，即选择仿制药的参照物原则上首选原研药品， 同时可选用国际公认的同种药品作为比照标准。而在此环节出现的问题是肿瘤靶向药有不同标准的原研药，若仿制药选择不同的参考标准，仿制药的有效性和安全性无法实际确认。

其次，国家药品监督管理局药品审理评审中心2018年的培训中心明确规定了主要数据的90%的置信区间的数值达标范围为参比制剂的80%～125%。【8】其意思是指，仿制药的效果在-20%至+25%之间浮动。假设若以同一原研药作为参考标准，A的生物仿效效果为81%，B的生物效果为121%，二者差距为30%，由此可见，药品的有效性和安全性也无法确认。

此外，在药品生产制造过程中，其制造工艺、原料使用等原料的差异亦会导致仿制药的效果无法达到一致性评价的水平，导致仿制药的药效不明显。

二、解决办法

（一）建立专利链接制度

专利链接制度是在药品注册审批过程中，将仿制药的上市申请审批与相应的药物专利确权和侵权的程序关联起来，其核心是设立药品上市前的争议解决制度。专利链接制度没有忽略仿制药与原研药之间的知识产权问题，而是设置合理的制度进行解决，即赋予仿制药公司专利挑战权，在原研药的专利保护期届满前能够发起对原研药专利保护权的挑战，若仿制药公司赢得诉讼，仿制药公司即可获得一定期间的市场独占期，即在一定的期间内其他的仿制药不能上市，而允许其获得利润的收益权以平复其专利挑战的费用。而仿制药公司没有获得该诉讼的胜利，即可等到原研药专利权届满时获得批准上市。

该制度的作用是将专利冲突提前解决，使得在原研药知识产权保护期届满前能够有新的仿制药上市，保证药物的市场供应。

（二）提高和完善一致性评价标准

在质量问题中提及仿制药的对照标准不明确的问题，一致性评价中应该规定仿制药的参照对象统一问题，使仿制药拥有明确的标准，保证仿制药的安全性和稳定性。在一致性评价中，应当提高一致性评价的标准，将仿制药的生物浓度区间合理范围即-20%至25%的区间缩小，提高仿制药的质量，而非仅增加仿制药的数量。统一生产标准，规范生产步骤，建立追踪溯源的体系，才能提高仿制药的生产质量。

（三）强化药品生产监督管理

药品原料的选择和使用、生产制造的工艺不同等问题会使得药品生产中掺杂不同的杂质，降低药品的质量和安全性。而强化药品生产过程中的监督管理，能够统一药品生产的标准，减少或降低药品的杂质，在源头中将仿制药品的安全性纳入一致性評价过程中，为仿制药的生产更添一份保障。

药品具有公共属性，仿制药的研制、生产与原研药之间不应是对立的存在，而应该是为民众谋福利的事物。仿制药以原研药为基础进行研究，原研药的发展促进了仿制药的繁荣。二者的发展对公众的生命健康极具意义。处理好原研药与仿制药之间的关系，不仅应从源头处罚，思索仿制药与原研药之间的共生关系，也应从过程中思考仿制药的问题。只有如此，才能真正从源头上生产出高质量、低价格、高安全的仿制药。

【1】郑荣寿，孙可欣，张思维，等.2015年中国恶性肿瘤流行情况分析[J].中华肿瘤杂志，2019，41（1）：19-28.

【2】药学名词[M].第二版.北京：科学出版社，出版年：2014：

【3】药学名词[M].第二版.北京：科学出版社，出版年：2014：

【4】申玲玲，杜光，李娟， 等.对仿制药一致性评价的解读[J].医药导报，2020，05：722-727

【5】邰红，郭熠，韦嵥，等.专利链接制度中的争议解决方式探讨[J].中国食品药品监管，2020，05：56-71页

【6  】】申玲玲，杜光，李娟， 等.对仿制药一致性评价的解读[J].医药导报，2020，05：722-727