胺碘酮联合参附汤对风心病瓣膜置换术后患者的影响

张文刚 王维亚 王少霞

摘要 目的：探究胺碘酮联合参附汤对风心病瓣膜置换术后患者的影响。方法：选取2014年2月至2018年2月洛阳东方医院收治的风心病瓣膜置换术后患者60例作为研究对象，按照随机数字表法随机分为对照组和观察组，每组30例。对照组予常规对症治疗，观察组在对照组基础上加用胺碘酮联合参附汤治疗，均治疗4周。观察2组患者治疗前后心脏结构、细胞黏附因子、炎性反应因子含量变化以及不良反应比较。结果：1）治疗后2组患者左房舒张末期直径（LAD）、右室内径（RVD）、右房内径（RAD）、左室射血分数（LVEF）、左室舒张末期直径（LVEDD）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1（IL-1）、IL-6、C反应蛋白（CRP）、内皮细胞黏附因子（VCAM-1）、血清循环细胞黏附因子-1（ICAM-1）下降（P<0.05），观察组优于对照组（P<0.05）。2）治疗后2组患者在安全性1级、2级、3级、4级上比较差异无统计学意义（P>0.05）。结论：胺碘酮联合参附汤能抑制风心病瓣膜置换术后细胞黏附分子及炎性因子，重塑心脏结构，安全性高，疗效显著。

关键词 胺碘酮;参附汤;风心病瓣膜置换术;心脏结构;细胞黏附分子;炎性因子;血管细胞黏附因子;安全性

Abstract Objective：To explore the effect of amiodarone combined with Shenfu decoction on patients with rheumatic heart disease after valve replacement.Methods：A total of 60 patients with rheumatic heart disease after valve replacement admitted to Luoyang Oriental Hospital from February 2014 to February 2018 were randomly divided into control group （n=30） and observation group （n=30）.The control group was treated with symptomatic treatment，and the observation group was treated with amiodarone combined with Shenfu decoction，both for 4 weeks.The changes of cardiac structure，cell adhesion molecules，inflammatory factors and adverse reactions were observed between the two groups before and after treatment.Results：1）After treatment，left atrial end-diastolic diameter （LAD），right ventricular diameter （RVD），right atrial diameter （RAD），left ventricular ejection fraction （LVEF），left ventricular end-diastolic diameter （LVEDD），tumor necrosis factor-α （TNF--α），interleukin-1 （IL-1），IL-6，C-reactive protein （CRP），endothelial cell adhesion molecule （VCAM-1），Serum circulating cell adhesion molecule-1 （ICAM-1） decreased in both groups.The observation group was better than the control group （P<0.05）.2）There was no significant difference in safety level 1，2，3 and 4 between the two groups after treatment （P>0.05）.Conclusion：Amiodarone combined with Shenfu decoction can inhibit cell adhesion molecules and inflammatory factors and reshape heart structure after valve replacement in patients with rheumatic heart disease，it is safe and effective.

Keywords Amiodarone; Shenfu decoction; Rheumatic heart disease valve replacement; Heart structure; Cell adhesion molecule; Inflammatory factor; Vascular cell adhesion factor; Safety

中圖分类号：R256.21文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.18.017

风湿性心脏病瓣膜置换术患者术前多数存在慢性充血性心力衰竭，肺瘀血、肺动脉高压等情况，手术后心脏缺血/再灌注和体外循环又加重炎性反应，心功能进一步下降，容易产生术后低心排综合征。报道称，风心病患者术前因长期服用强心苷药物和儿茶酚胺，术后效能减退，且风心病瓣膜术后虽然一定程度上得到恢复，但仍存在心脏结构改变，慢性心功能不全等，故如何恢复心功能、改善心脏结构等方面要重视[1]。胺碘酮作为心血管药物，其在延长心房有效不应期和非竞争性抗肾上腺素效应，恢复窦性心律上有较好作用。从中医上看，风心病瓣膜置换术后归属为“心悸”范畴，其发病是因机体遭受风湿邪气，邪气经血入络，进入心脏后促使心阳受损，而心为阳中之阳，心阳受损则阳气不足，鼓动无力，最终血行、心脉受阻。而参附汤能回阳救逆、益气固脱。方中人参大补元气、补益脏气，能生津止渴、安神益智;附子辛甘、大热，能补火助阳、回阳救逆、散寒止痛。记载称“参附汤能瞬息化气为乌有之乡，顷刻生阳于命门之内，方为神捷者也”[2]。本次研究采用胺碘酮联合参附汤对风心病瓣膜置换术，在改善心脏结构与细胞黏附分子及炎性因子上有很好作用，现总结报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年2月至2018年2月洛阳东方医院收治的风心病瓣膜置换术后患者60例作为研究对象，按照随机数字表法随机分为对照组和观察组，每组30例。对照组中男18例，女12例，年龄44～61岁，平均年龄（47.83±3.61）岁，病程2.5～6年，平均病程（4.52±1.45）年，射血分数42%～52%，平均射血分数（46.72±3.78）%，心功能分级构成：Ⅱ级16例，Ⅲ级14例，中医证型构成：心虚胆怯型9例，心脾两虚型10例，阴虚火旺型4例，心血瘀阻型7例。观察组中男19例，女11例，年龄43～52岁，平均年龄（47.81±3.59）岁，病程2.2～5.5年，平均病程（4.49±1.43）年，射血分数41%～53%，射血分数（46.74±3.79）%，心功能分级构成：Ⅱ级14例，Ⅲ级16例，中医证型构成：心虚胆怯型10例，心脾两虚型9例，阴虚火旺型5例，心血瘀阻型6例。2组患者性别、年龄、病程、射血分数、心功能、中医证型等比较差异无统计学意义（P>0.05）。本研究经洛阳东方医院医学伦理委员会批准实施（伦理审批号：2014年第4号）。

1.2 诊断标准 西医诊断标准参考第11版《实用内科学》进行，明确为风湿性心脏病二尖瓣或主动脉瓣病，且心功能分级为Ⅱ-Ⅲ级[3]。中医诊断标准符合《中医病症诊断疗效标准》中“心悸”诊断标准。即表现为心搏异常，呈阵发性或持续不解，伴胸闷不适，头晕不适等，甚有喘促、汗出肢冷，或见晕厥，脉结代。中医证候分型：心虚胆怯证表现为悸动不安、气短汗出，神疲乏力，舌淡苔薄白，脉细弦;心脾两虚证表现为心悸不安、失眠、面色恍白，气短汗出，苔薄白舌红;阴虚火旺证表现为心悸不宁，心中烦热、头晕目眩，舌质红苔薄黄;心血瘀阻证表现为心悸胸闷疼痛，舌质紫有瘀斑，脉细涩[4]。

1.3 纳入标准 1）符合以上诊断标准者;2）年龄18～70岁;3）对治疗药物不过敏;4）患者签署知情同意书。

1.4 排除标准 1）术前应用糖皮质激素或免疫抑制剂者;2）存在免疫性疾病、血液系统疾病或恶性肿瘤者;3）妊娠、哺乳或既往对中药过敏者;4）合并严重内科疾病者。

1.5 剔除与脱落标准 1）无法按照既定治疗方案治疗者;2）无法获得完整随访者。

1.6 治疗方法 对照组常规西医治疗，华法林（齐鲁制药有限公司，国药准字H37021314）2.5～5 mg（参考凝血时间调整剂量使INR为2～3 mg）口服，螺内酯（南京瑞年百思特制药有限公司，国药准字H20163054）20 mg口服，1次/d，贝那普利（上海新亚药业闵行有限公司，国药准字H20044840）10 mg口服，1次/d;富马酸比索洛尔[万特制药（海南）有限公司，国药准字H20067283]2.5 mg口服，1次/d。观察组在对照组基础上加用胺碘酮和参附汤化裁治疗。胺碘酮（山东信谊制药有限公司，国药准字H37021456）在术后当天50 mg/h微量输液泵泵入，总量为600 mg，持续12 h，次日改胺碘酮口服，200 mg/次，3次/d，持续1周，1周后改200 mg/d，1次/d。参附汤药物组成有人参、附子各15 g。水煎煮，取汁400 mL，分早晚2次口服，2组患者均连续治疗4周。另外随症加减，畏寒加干姜、细辛;咳逆者加紫苏子、钟乳石;喘严重者加五味子、蛤蚧;食欲较差加焦三仙;神志不清加石菖蒲、远志;心虚胆怯证加黄芪、党参;心脾两虚证加当归、牡丹皮;阴虚火旺证加酸枣仁、合欢皮;心血瘀阻证加红花、桃仁。本方案所用中药材由本院中药房提供。

1.7 观察指标

观察2组患者治疗前、完成治疗后心脏结构左房舒张末期直径（LAD）、右室内径（RVD）、右房内径（RAD）、左室射血分数（LVEF）、左室舒张末期直径（LVEDD）情况并比较;观察治疗前、完成治疗后内皮细胞黏附因子（VCAM-1）、血清循环细胞黏附因子-1（ICAM-1）含量变化并比较;观察治疗前、完成治疗后炎性反应因子肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1（IL-1）、IL-6、C反应蛋白（CRP）含量水平并比较;治疗过程中进行药物不良反应监测[5]。

1.7.1 心脏结构评价 观察治疗前、完成治疗后心脏结构情况并比较。检测指标有左房舒张末期直径（LAD）、右室内径（RVD）、右房内径（RAD）、左室射血分数（LVEF）、左室舒张末期直径（LVEDD）情况并比较。采用GEVivid7超聲仪，探头频率为2～4 MHz，安静15 min后检测，取左侧卧位，取胸骨旁长轴观察，应用M型超声检测LVEF[6]。

1.7.2 炎性因子检测评价 观察治疗前、完成治疗后TNF-α、IL-1、IL-6、CRP含量情况并比较。空腹抽取静脉血4 mL，3 000 r/min，离心半径10 cm，离心5 min，采用酶联免疫吸附法检测TNF-α、IL-1、IL-6，采用日本希森美康SysmexKX-21检测CRP[7]。

1.7.3 细胞黏附分子评价 观察治疗前、完成治疗后VCAM-1、ICAM-1变化情况并比较，空腹抽取静脉血4 mL，3 000 r/min，离心半径10 cm，离心5 min，采用酶联免疫吸附法检测[8]。

1.7.4 安全性评价 参照国家中医药管理局颁布的《中医病症诊断疗效标准》进行[9]。1级为安全，无任何不良反应;2级为比较安全，如有不良反应，不需做任何处理可继续给药;3级为有安全问题，有中度不良反应，做处理后可继续给药;4级为因不良反应中止试验。

1.8 统计学方法 采用SPSS 22.0统计软件进行数据分析，计数资料用率（%）表示，行χ2检验。计量资料用均数±标准差（±s）进行表示，本研究所有数据均符合正态分布，用t检验进行，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者心脏结构指标比较 2组患者治疗前LAD、RVD、RAD、LVEF、LVEDD比较差异无统计学意义（P>0.05），完成治疗后2组患者以上指标较治疗前均显著下降（P<0.05），完成治疗后观察组患者以上指标显著低于对照组（P<0.05）。见表1。

2.2 2组患者炎性因子指标比较 2组患者治疗前TNF-α、CRP、IL-1、IL-6比较差异无统计学意义（P>0.05），完成治疗后以上指标较2组患者较治疗前均显著下降（P<0.05），完成治疗后观察组患者以上指标显著低于对照组（P<0.05）。见表2。

2.3 2組患者细胞黏附分子指标比较 2组患者治疗前VCAM-1、ICAM-1比较差异无统计学意义（P>0.05），完成治疗后以上指标2组患者较治疗前均显著下降（P<0.05），完成治疗后观察组患者以上指标显著低于对照组（P<0.05）。见表3。

2.4 2组患者安全性比较 完成治疗后2组患者在安全性1级、2级、3级、4级上比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表4。

3 讨论

风心病瓣膜置换术后在中医学中归属为“心悸”“怔忡”范畴，此病为本虚标实证，因心主血脉，居阳位，心气心阳不足则血液运行无力，形成瘀血，有气阳不足会形成水饮等，加上风湿邪气缠绵机体，形成恶性循环，置换术后虽然解除病灶，但手术后创伤加重气虚无力，心阳无法鼓动全身，形成阳气越发虚弱，故在治疗上要回阳救逆、益气固脱，方参附汤主之[10-11]。

参附汤中人参大补元气、益气固脱，为君药;附子回阳救逆、补火助阳、散寒止痛，为臣药，两者配伍能上助心阳、下不肾阳，中可健脾、气阳同救，具有温而养润、补兼能固，是气衰微欲脱之要方。现代药理学认为，人参主要成分是人参总甙、人参皂苷、人参多糖，人参总甙能增强心肌收缩力，了减缓心率，增加心输出量和冠状动脉血流量，而这可能是人参皂苷是肾上腺素受体竞争剂，能抑制纳-钾-ATP酶活性[12]。有报道称[13]，人参能改善血流流变学，能扩张心血管从而降低心后负荷，对血小板聚集有抑制性，可降低血液黏度。另外，人参可扩张冠脉，增加血流量，能降低血红蛋白对氧亲和力，对组织释放氧气，从而提高心肌缺氧力。附子主要成分是生物碱、脂类、有机酸、微量元素等。其煎剂能促使正常和衰竭心脏收缩力增强，心室压力增加，心输出量增加[14]。另外去甲乌头碱能增加浦氏纤维自律性，可扭转慢性心律失常作用。报道称[15]，附子能阻断α1受体而激动β受体，促使血压下降，同时也有抗血栓作用。

胺碘酮具有转复率高，能维持窦性心律，且对左心室功能影响小，特别适合左心室功能不全者，而风心病瓣膜置换术后最常见并发症是左心室功能下降。胺碘酮对左右心房功能影响小，复律后很少引起栓塞，同时，并发症低，心律失常几乎不存在。报道称[16]，胺碘酮不同给药方式效应不同，静脉滴注对早期瓣膜置换术后效果良好，而口服给药能抑制钾通道，降低交感神经受体密度。

本方案采用胺碘酮联合参附汤治疗风心病患者，结果显示，其可有效改善患者炎性反应因子水平，降低VCAM-1、ICAM-1表达，有效改善心脏结构重构，提高临床疗效，且安全性高。TNF-α、CRP、IL-1、IL-6是体外循环主要促炎性反应细胞因子，TNF-α能启动和触发炎性反应，在炎性反应瀑布效应中起到核心作用，是体内重要的内源性递质之一。有报道称，TNF-α能诱导IL-1、IL-6细胞因子瀑布样释放;IL-1、IL-6能促进多种免疫细胞分化和活化，控制细胞代谢，是反映心功能敏感指标[17]。CRP是急性反应蛋白，能促进吞噬和免疫调节作用。VCAM-1、ICAM-1在活化的血管内皮细胞中表达，炎性反应时，VCAM-1、ICAM-1可与巨噬细胞和白细胞结合，选择性和血管内皮细胞发生黏合作用，从而起到轴展作用，分泌水解酶从而穿出脉管壁。还有报道称，参附汤能降低VCAM-1、ICAM-1表达，减少白细胞浸润，减轻炎性反应损伤，全面防治瓣膜置换术后炎性反应，起到降低冠状动脉事件和再狭窄作用[18]。风心病瓣膜置换术后因心脏出现重构。心脏部位所受负荷明显增加，容易出现房颤症状，而心脏重构主要发生在左心室，左心室肥厚是独立危险因素。LAD、RVD、RAD、LVEDD是心室肥厚最常用指标，LVEF是反应冠状动脉血管弹性敏感指标，心肌肥厚会发生间质细胞增殖，心肌结构紊乱，心肌收缩力和顺应性下降，供血受阻，氧耗增加，可能会出现心功能衰竭[19]。结果显示，运用胺碘酮和参附汤患者LAD、RVD、RAD、LVEDD、LVEF均显著下降，这说明联合用药能促进心肌功能，能改善心脏重构。本研究方案限于患者情况特殊，纳入的病例数较少，仅初步炎性反应了胺碘酮联合参附汤对风心病患者瓣膜置换术后患者的疗效及相关观察指标的改善，尚需扩大病例数量进一步对该治疗方案进行验证。

综上所述，胺碘酮联合参附汤对风心病瓣膜置换术后患者能增强心肌收缩力，提高射血分数，扩张冠状动脉，抑制炎性反应，有一定抗凝作用，减少炎性反应附着，从而减少血流阻力，能改善心脏重构。

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（2018-10-29收稿 责任编辑：王明）