基于肠道炎-癌转化早期事件，探讨中医药干预着眼点

徐超 周青

摘要 中医体质学作为一门介于中医基础和中医临床之间的新兴学科。中医未病先防实质上就是通过纠正、改善体质，实施疾病三级预防。大肠癌作为目前威胁人类健康的常见恶性肿瘤之一，發病率逐年上升。在减少大肠癌死亡的因素中，大肠癌癌前病变（大肠腺瘤）的早期诊治、综合预防，显得尤为重要。肠道腺瘤局部炎性反应微环境与肠道恶性肿瘤的发生密切相关。将中医体质学说与中医治未病有效结合是中医预防大肠炎-瘤转变、腺瘤癌变的切入点和有效手段，将为大肠腺瘤的进一步防控提供理论依据。因此，以中医学整体观念为依据，利用系统生物学所具有的整体研究思路来开展中医体质学的研究，将中医治未病、中医体质学说与现代基础实验研究成果有机的结合，建立融中医基础理论、现代生化检测、现代遗传免疫研究、肠道微生态于一体的现代技术平台，实现由未病先防向临床转化应用，为中医药防控炎-瘤转变提供技术示范。

关键词 大肠腺瘤;癌前病变;肠道炎性反应;恶性肿瘤;非可控性炎性反应;防控防治;中药干预;中医体质学

Abstract Physical Constitution of Traditional Chinese Medicine（TCM）is a new subject between the TCM basics and TCM clinics.In essence，the prevention of disease without illness in TCM is to implement three-level prevention of disease by correcting and improving constitution.colorectal cancer is one of the most common malignant tumors threatening human health.The incidence of colorectal cancer is increasing year by year.Early diagnosis，comprehensive prevention of colorectal precancerous lesions（colorectal adenomas）are particularly important in reducing the mortality of colorectal cancer.Local inflammatory microenvironment of intestinal adenoma is closely related to the occurrence of intestinal malignant tumors.Effective combination of TCM constitution theory and preventive treatment of diseases is the entry point and effective means of preventing Intestinal inflammation-tumor transformation in TCM，which will provide theoretical basis for further prevention and control of colorectal adenoma.Therefore，based on the holistic concept of TCM，the research of TCM constitution is carried out by using the holistic research thinking of system biology.Combining TCM treatment of disease，TCM constitution theory and modern basic experimental research results，we establish a modern technology platform that integrates TCM basic theories，modern biochemical testing，modern genetic immune research，and intestinal microecology，and realize the application of disease prevention to clinical transformation，providing a technical demonstration for the prevention and control of inflammation-tumor transformation in traditional Chinese medicine.

Keywords Colorectal adenoma; Precancerous lesions; Intestinal inflammation; Malignant tumor; Uncontrollable inflammation; Prevention and control; Intervention of traditional Chinese Medicine; Constitution of traditional Chinese Medicine

中图分类号：R242文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.18.030

大肠癌作为目前威胁人类健康的常见恶性肿瘤之一，发病率逐年上升。在减少大肠癌死亡的因素中，大肠癌癌前病变（大肠腺瘤）的早期诊治、综合预防，显得尤为重要。中医体质学是一门介于中医基础和中医临床之间的新兴学科。中医未病先防实质上就是通过纠正、改善体质，实施疾病三级预防。因此，本文以中医学整体观念为依据，利用系统生物学所具有的整体研究思路来开展中医体质学的研究，讨论是否能将中医治未病、中医体质学说与现代基础实验研究成果有机的结合，并实现由未病先防向临床转化应用，为中医药防控炎-瘤转变提供技术示范。

1 大肠腺瘤是大肠癌重要的癌前病变，防控大肠腺瘤是大肠癌防治的研究热点之一

2015年初，美国癌症协会发表的《2015年癌症统计》中指出肺癌、乳腺癌、结直肠癌（Colorectal Cancer，CRC）和前列腺癌為发生率最高的癌症，且死亡率逐年上升[1]。其中，据2012年中国卫生统计年鉴和世界卫生组织WHO统计表明，CRC近年来在我国的发病率和死亡率均排在第五位，10万名男性中11.2人发病，10万名女性中7.7人发病，10万人中有7.25人死亡，且发生率有持续上升的趋势，防控CRC形势严峻[2-3]。目前，CRC主要治疗手段仍为手术治疗，单纯经手术治疗后的CRC患者5年生存率为50%左右，其他辅助治疗还包括放疗、化疗、靶向治疗及基因治疗等[4]，然而CRC患者最主要的死亡原因仍为肿瘤细胞及微小肿瘤灶导致的肿瘤不同途径的复发[5]。

2005年，WHO数据统计表明，美国CRC患者5年生存率为66%，而中国仅为32%[6]，同比差距巨大，近年来随着医疗技术的发展，我国CRC患者生存率提高为50%左右，但防治CRC的任务仍然十分艰巨[7-9]。美国治疗CRC患者经验表明：对已经确诊CRC的患者所有的治疗手段只发挥12%的成效，一级预防干预高危患者的生活方式及化学药物的应用占35%的成效，而二级预防对CRC的人群普查和筛查占53%的成效[10]，因此，预防才是CRC防治过程中的关键点。

大肠腺瘤是大肠癌的癌前病变，约93%的大肠癌来源于大肠腺瘤性息肉，“腺瘤-癌序贯学说”已得到公认，一旦发现应立即切除，内镜下治疗已成为早期发现及治疗大肠腺瘤主要的和公认的有效手段[11]。2015年中国早期结直肠癌及癌前病变筛查与诊治共识认为[12]，大肠腺瘤应被视为癌前病变，对其早期发现和切除将可减少大肠癌的发病率和死亡率。但镜下切除后，腺瘤仍易复发，3-5年的复发率可达20%-50%，复发因素尚不明确，除内镜监测之外，临床尚缺乏有效的控制药物[13-14]。化学性预防药物，如“阿司匹林等非甾体抗炎药（NSAIDs）”“环氧化酶-2（COX-2）抑制剂”因其可能引发的心血管不良事件，临床使用的安全性为得不到认可[15-16];叶酸、纤维素因素等疗效尚不明确。

2 肠道局部炎性反应微环境与肠道恶性肿瘤的发生密切相关

炎性反应是由内因组织损伤或外因病原体感染导致的人体系统产生的一系列应答事件，人体内的稳态由于某些持续性低强度刺激或是靶组织处于长期过度反应等各种不确定因素的刺激下被破坏，导致组织无法自我修复，抗感染能力下降，形成炎性反应的不可逆发展，即为“非可控性炎症”（Nonresolving Inflammation）[17]。非可控性炎症虽不是肿瘤的起因，却是肿瘤等复杂疾病发展过程中的重要因素。目前有关肠道炎性反应相关恶性肿瘤的病理发展有：炎性反应—低度异型增生—高度异型增生—癌[18]，其涉及的CpG岛甲基化（CpG-island Methylator）可发生在炎性反应相关CRC的极早期，甚至在只有炎性反应病变而没有异型增生存在的肠道黏膜中。

流行病学统计数据中，由非可控性炎性反应引起的肿瘤约占25%，包括：1）代谢反应及物理化学刺激。2）抗生素无效型炎性反应。3）细菌、病毒或寄生虫感染。目前，主要由APC（Adenomatous Polyposis Coli），原癌基因K-RAS，DCC和p53在正常肠上皮由炎性反应—腺瘤—CRC过程中产生基因突变，其中APC为主要的基因突变，在结肠癌中存在60%的突变，而在直肠癌中存在82%的突变[19]，机制为突变的APC基因致使β-catenin聚集并移位于细胞核内，使细胞周期蛋白D和MYC基因等被激活，促进细胞增殖[20]。现代医学研究中，DCC基因可调节细胞周期，激活Caspase-3，甚至诱导细胞凋亡，在60%～70%的CRC中出现等位缺失，但在CRC中还未确定其具体作用[19]。TP53基因在腺瘤组织，局灶癌变腺瘤组织，和CRC组织中突变率分别为4%～26%，50%，50%～75%;可见其突变率与病灶进程相关[19]。TP53基因可以修复暴露于致癌因子中受损的DNA，从而使分裂间期中的细胞停留于G1期[20]。另外，在腺瘤和CRC中错配修复蛋白hMLH1和hMSH2表达量下降明显，而在良性增生性息肉中表达量正常，而K-RAS和BRAF基因突变激活了CIMP（CpG岛甲基化通路：CpG-island Methylator Pathway），使细胞出现MSI（微卫星不稳定，Microsatellite Instability），抑制了错配修复蛋白hMLH1和hMSH2的表达[21]。研究表明，影响CRC发展及预后的关键因素为肿瘤局部免疫微环境，大肠黏膜慢性炎性反应最终发展为结直肠癌的过程与外界致癌因素呈一定相关性[22-24]。其机制主要包括4点[25]：1）信号传导通路JAK-STAT3、NF-κB、ROS、HIF-1α等的异常活化[26];2）炎性反应因子CCL2、IL-1β、IL-8、IL-6、IL-23等的异常活化;3）大量自由基由持续的炎性反应刺激诱发，导致DNA双螺旋结构破坏，碱基错配;4）免疫细胞亚群在肿瘤间质组织中发生比例异常，例如M2型巨噬细胞和Th2型淋巴细胞的比例增加将诱发免疫抑制，导致最终肿瘤的形成。

3 中医体质学是预防结直肠炎—瘤发生发展重要手段之一，值得深入探索

中医体质是一种人体个性特征，是与自然及社会环境相适应的，在生长发育过程中所形成的。同时也是一种稳定的固有特质，是由先天禀赋和后天条件所形成的心理状态，生理功能以及人体形态结构综合而成。中医体质在一定程度上决定了疾病发生与否，并且在疾病发生过程中不同体质会导致疾病发展的差异，正是人体正气盛衰的体现。

中医体质学理论渊源于《黄帝内经》。《黄帝内经》首次朴素的阐述了先天禀赋、地理气候、饮食因素、性别、年龄、社会环境、心理因素在体质形成方面的作用，奠定了中医体质学说的基本结构。根据五行归属法，将体质划分为木、火、土、金、水5个主型，每个主型下再划分为五亚型，共分25种体质类型。肉不坚，腠理疏，则善病风……;五脏皆柔弱，善病消瘅;……小骨弱肉者，善病寒热……;粗理而肉不坚者，善病痹（《灵枢·五变》）。其肥而泽者，气血有余，肥而不泽者，气有余，血不足，瘦而无泽者，气血俱不足（《灵枢·阴阳二十五人》）。中医体质学把疾病发生发展的原因归于体质的“虚实、强弱、阴阳”，体质强者，抵御病邪，自我修复力强，不易受邪发病，体质弱者则反之。由于体质差异，即会导致同病因，异证型，其治疗方式也不尽相同[27]。正是体质的差异，影响着人体对病邪的易感性，决定了感邪后疾病的发生与否和转归的异同。

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（2019-02-25收稿 责任编辑：徐颖）