日本汉方医学治疗功能性消化疾病研究

Takakazu Oka, Hirokuni Okumi, Shinji Nishida

(九州大学 身心医学部，日本 福冈)

汉方医学是日本的传统医学，主要采用草药治病，在国内极受欢迎，已被纳入医保范畴。身心医学专家经常用汉方制剂治疗躯体功能性疾病，如功能性消化疾病。功能性消化疾病患者通常具有明显的胃肠道症状，但却没有明显的器官病变，症状难以消除，给患者的日常生活带来极大困扰。功能性消化疾病的病理因素是多方面的，包括消化系统动力异常、胃肠高敏感性、炎症、异常菌群、心理因素、社会影响等。目前，关于汉方制剂治疗功能性消化疾病的循证学依据有限，1980-1990年期间，有部分日本学者在本土进行了一些前驱研究，但未发表英文文献，因此也未被收录在Pubmed等医学数据库中。本文以功能性消化不良和肠易激综合征为主要研究对象，检索英、日文文献，对汉方医学治疗功能性消化疾病的疗效进行综述。

1 方法

检索英文的Pubmed数据库和日文的Ichushi Web数据库，关键词为汉方、功能性消化不良、肠易激综合征，选择随机对照实验研究文献、病案数超过10个的医案报道文献以及关于汉方制剂治疗功能性消化疾病机制的研究文献。

2 结果

2.1 功能性消化不良

目前，有四项随机对照研究[1-4]报道了汉方制剂治疗功能性消化不良的疗效，包括一项双盲随机对照研究和包含13例患者的临床研究。毫无例外，上述文献采用的汉方制剂均为六君子汤( rikkunshito)，而功能性消化不良的诊断标准则参照《美国胃肠学科协会工会标准》和《罗马Ⅲ诊断标准》。

2.1.1 临床研究 日本传统医学认为，六君子汤可缓解恶心、消化不良、厌食等上腹部不适症状，日文称为“Kyo-sho”，意为机体虚弱、能量低。日本津村汉方制药公司生产的六君子汤颗粒(代号TJ-43，见图1)的规格为7.5 g，其含有4 g有效成分，由白术4 g、人参4 g、半夏4 g、茯苓4 g、大枣2 g、陈皮2 g、甘草1 g、生姜0.5 g提取而来。Miyoshi等[1]比较了六君子汤颗粒和西沙必利对功能性消化不良的疗效，对照组104例患者服用西沙必利，每次2.5 mg，每日3次；治疗组111例患者服用六君子汤颗粒，每次2.5 g，每日3次，两组均治疗4周。结果表明，在改善上腹部疼痛和嗳气症状方面，六君子汤颗粒明显优于西沙必利；但是在改善下肢发冷、头晕等症状方面，六君子汤颗粒虽略优于西沙必利，但两者无显著差异。在表现出精神差、精力低下的患者中，六君子汤颗粒的胃肠道症状改善效果比西沙必利更明显。Harasawa等[2]进行了一项双盲对照随机试验，治疗组133例功能性消化不良患者口服六君子汤颗粒2.5 g，每天3次；对照组117例患者也口服六君子汤颗粒2.5 g，每天3次，但其中只含有2.5%的原药，两组均治疗2周。这次研究发现，六君子汤颗粒不仅可改善患者上腹部不适症状，还能提高患者的体力。在不良反应方面，两组均上报7例患者出现不适症状，其中最常见的症状为腹泻。上述两篇文献均是以日文发表。Tatsuta等[3]对42例功能性消化不良患者进行了随机对照研究，并将研究成果以英文发表在国外期刊上。其将42例患者分为治疗组22例，采用六君子汤颗粒治疗，每次2.5 g，每日3次；对照组20例，采用康彼身片(一种消化酶复合制剂)治疗。治疗7天后，治疗组患者胃部胀满、烧心、嗳气、反胃症状明显改善，而对照组患者无明显变化。此外，还有一些文献报道半夏厚朴汤和半夏泻心汤对功能性消化不良疗效较好。

2.1.2 机制研究 功能性消化不良的病因主要为胃肠动力异常和胃肠道高敏感性，心理、精神压力可诱发和加重症状，一些功能性消化不良患者常伴有抑郁、焦虑等情感障碍。Tatsusa等[3]进行的动物研究表明，六君子汤可降低一氧化氮含量，拮抗5-HT3受体，进而促进胃排空。另一项研究表明，六君子汤可通过改善胃平滑肌的适应性而增加胃容量，进而减轻恶心、反胃症状。胃饥饿素是胃产生的一种多肽，由28个氨基酸组成，具有调节食欲的作用。Takeda等[5]研究表明，六君子汤可抑制顺铂导致的酰化胃饥饿素含量降低，而酰化胃饥饿素是胃饥饿素的活性代谢物，可通过拮抗5-HT(2B/2C)受体增加食欲。 Arai等[4]研究比较六君子汤颗粒和多潘立酮对功能性消化不良患者血清胃饥饿素水平和消化系统症状的影响，治疗4周后，六君子汤组患者的血清乙酰胃饥饿素水平显著高于多潘立酮组。六君子汤中的陈皮中含有七甲氧基黄酮和橙皮苷，甘草含有异甘草素，均可拮抗5-HT2B受体，激活胃饥饿素信号通路。此外，六君子汤还可以抑制产生促肾上腺皮质激素释放激素的神经元活性，减轻荷瘤大鼠的焦虑行为。目前，六君子汤还被用于治疗胃食管返流症、化疗后食欲不振等。

2.2 肠易激综合征

目前，有三项随机对照实验研究[6-8]报道了汉方制剂治疗肠易激综合征的疗效，包括一项双盲随机对照实验研究和包含14例患者的临床研究，这两项研究均在日本境内进行且以日文发布成果，采用的药物均为桂枝加芍药汤。

2.2.1 临床研究 汉方医学认为，桂枝加芍药汤可用于缓解腹部疼痛。日本津村汉方制药公司生产的桂枝加芍药汤颗粒的规格为7.5 g和2.5 g(TJ-60，见图2)，其中2.5 g为医疗机构专用制剂。7.5 g规格的桂枝加芍药汤颗粒中含有3.75 g有效成分，由芍药6 g、桂皮4、大枣4 g、甘草2 g、生姜1 g提取而来。 Mizuno等[6]是首个进行桂枝加芍药汤治疗肠易激综合征疗效随机对照试验研究的团队，其将患者分为治疗组26例，口服桂枝加芍药汤颗粒，每次2.5 g，每天3次；对照组24例，口服溴美喷酯，每次15 mg，每天3次，均治疗8周。治疗8周后，治疗组患者的大便性状、排气情况以及腹部疼痛改善情况均明显优于对照组，总有效率也明显高于对照组。 Sasaki等[7]采用双盲对照实验观察桂枝加芍药汤治疗肠易激综合征的效果，其将患者随机分为两组，一组服用正常剂量的桂枝加芍药汤颗粒，一组服用仅含有5%正常剂量有效成分的桂枝加芍药汤颗粒，均每天3次，治疗8周后，两组患者的总有效率无明显差异，但正常剂量组患者腹痛症状改善率明显优于低剂量组，但研究发现，桂枝加芍药汤颗粒这种缓解腹痛的效应对腹泻主导型肠易激综合征很明显，但对便秘主导型和腹泻-便秘交替型肠易激综合征患者却无明显效果。此外，还有一些案例报道柴苓汤、启脾汤、平胃散、大建中汤等汉方制剂对肠易激综合征有较好疗效[8]，但无一例外，这些汉方制剂无法缓解患者全身疲劳、食欲不振等症状。

图1 津村汉方制药公司生产的六君子汤颗粒

图2 津村汉方制药公司生产的桂枝加芍药汤颗粒

2.2.2 机制研究 桂枝加芍药汤颗粒中的芍药和甘草均可抑制电刺激和神经节刺激剂诱导的回肠神经源性收缩，如二甲基苯基哌嗪和尼古丁可抑制回肠平滑肌上的乙酰胆碱释放，而桂枝加芍药汤可拮抗该种作用，进而减轻腹泻症状。芍药具有抗炎、镇痛、抑制胃酸分泌、减轻应激性溃疡的作用。此外，芍药根提取物对小鼠表现出镇静和抗抑郁作用，可能与其抑制单胺氧化酶活性、激活下丘脑-垂体-肾上腺轴、上调脑源性神经营养因子水平有关[9-10]。

3 结语

中国汉代的医学传播到日本，在日本经历了漫长的发展后，形成了具有日本特色的传统医学，即日本汉方医学，汉方制剂就是基于此理论所使用的药物。日本是全球第三大药品市场，市场规模仅次于中国和美国。日本最大的汉方企业是津村药业(Tsumura)，产量约占日本汉方药的70%，年销售额10亿美元左右。目前进行的很多临床研究都是使用该企业生产的成方制剂。

本文列举了一些汉方制剂对胃肠道疾病有较好效果，现代医学也阐明了部分作用机制，但与西药研发上市前进行的各种临床前和临床试验相比，汉方制剂的现代化研究还有很长的路要走。且汉方制剂也不仅只对胃肠道疾病有效，其对感冒、脑出血、神经衰弱等许多疾病都表现出治疗效果，开展系统完善的相关循证学研究迫在眉睫。