右美托咪定作为佐剂用于肝癌手术患者腹横肌平面阻滞的效果评估

黄海明，陈瑞霞，袁圆，叶西就

我国原发性肝癌的发病率和病死率很高，每年新发和死亡病例均占全球的一半以上［1，2］。肝癌手术，尤其是开腹手术的创伤大、应激和炎症反应剧烈，患者术后康复缓慢，并发症多，医疗成本高。加速康复外科（enhanced recovery after Surgery，ERAS）指南推荐，区域阻滞复合全身麻醉是腹部手术的首选麻醉方法，区域阻滞是多模式镇痛的基石［3，4］。腹横肌平面（transversus abdominis plane，TAP）阻滞是近十年发展起来的区域阻滞方法，能为腹部手术提供满意的镇痛，且操作安全快速，几乎没有禁忌证，与其它区域阻滞方法比较有独特的优势［5］。我们在前期研究中发现，超声引导肋缘下TAP 阻滞的镇痛平面可以完全覆盖开腹肝癌切除术的切口，但单次给药的作用时间有限［6］。右美托咪定是高选择性的α2 受体激动剂，有收缩血管、镇静、镇痛、降低交感活性和免疫调节等作用。右美托咪定局部给药可增强椎管内阻滞、尺神经阻滞、坐骨神经阻滞等区域阻滞的效果，但能否增强TAP 阻滞的效果尚无充分的依据［7-9］。本试验拟选择实施开腹肝癌切除术的患者为研究对象，首次在患者清醒状态下观察不同剂量的右美托咪定混合罗哌卡因用于肋缘下TAP 阻滞的效果，为肝癌手术患者实施TAP 阻滞时选择合适的佐剂提供新的依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择 2016 年 6 月到 2016 年 12 月择期行开腹肝癌切除术的成年患者60 例为研究对象，试验方案获得中山大学孙逸仙纪念医院医学伦理委员会的批准（审批号：201630），所有患者均签署了知情同意书。入组标准：诊断为原发性肝癌，肿瘤病灶最大直径（或直径总和）小于10 cm，肿瘤数目少于3 个，Child-Pugh 肝功能分级 A 或 B。排除标准：肿瘤侵犯血管或肝外转移、再次手术；糖尿病；心动过缓；肝肾功能不全；器质性心肺脑疾病；凝血功能异常；穿刺部位感染；周围神经病变；对试验药物过敏。

1.2 随机分组

根据TAP 阻滞的局麻药液中所含右美托咪定的剂量大小，采用随机数字表法，将60 例患者随机分为 R、D0.5 和 D1.0 三组，每组 20 例。所有患者均在局麻下行超声引导双侧肋缘下TAP 阻滞，R 组注入0.5%罗哌卡因40 mL，D0.5 组注入等量的局麻药和右美托咪定0.5 μg/kg，D1.0 组注入等量的局麻药和右美托咪定1.0 μg/kg。

1.3 方法

患者入室后，开通外周静脉通道，监测心电图、心率、血压、血氧饱和度和意识深度（NI），桡动脉置管测有创动脉压。腹部常规消毒铺巾，在0.5%利多卡因局部浸润阻滞下，行双侧肋缘下两点法TAP 阻滞，于胸骨旁线和腋前线位置分别注入局麻药液10 mL。TAP 阻滞在超声引导下进行，选择高频线阵探头，采用平面内技术，当针尖到达腹横筋膜平面，回抽无血、无气后，各组注入相应的局麻药液或局麻药+右美托咪定混合液。所有TAP 阻滞操作均由同一位经验丰富的麻醉医生来实施。

评估TAP 阻滞的效果后，进行全凭静脉麻醉诱导和静吸复合麻醉维持。术中根据血压、心率和NI 来调节麻醉药和血管活性药的用量，维持NI在D1～D2水平和血压、心率波动范围在基础值的-20%～+20%。术毕时静脉注射舒芬太尼0.1 μg/kg，以减轻瑞芬太尼停药后痛觉敏化的程度，随后启用静脉镇痛泵，配方为：舒芬太尼200 μg，生理盐水稀释至200 mL，背景剂量为2 mL/h，锁定时间15 min，PCA 2 mL，每小时最大容量为6 mL。

1.4 观察指标

（1）TAP 阻滞的起效时间和持续时间

TAP 阻滞完成后，每隔1 min 用针刺法测试上腹部皮肤（T9 肋间神经支配的皮区）的痛觉是否存在，以阻滞药物注射完毕到皮肤痛觉消失的时间作为TAP 阻滞的起效时间，以阻滞药物注射完毕到手术切口出现疼痛的时间作为TAP 阻滞的持续时间。起效时间左右两侧单独统计，因此总的样本量=患者例数×2。

（2）患者NI、心率（HR）和平均动脉压（MAP）的变化

连续监测并记录TAP 阻滞前和阻滞后5 min、10 min、20 min、30 min 的NI、HR 和MAP。

（3）术后苏醒速度和镇痛药用量

记录患者自主呼吸恢复时间、气管导管拔除时间和PACU 停留时间，统计术后24 h 内所需的镇痛药用量。

（4）TAP 阻滞相关并发症

统计患者住院期间局麻药中毒反应、腹壁血肿、神经损伤、腹腔内脏器损伤、穿刺点感染等并发症的发生率。

1.5 统计学方法

采用SPSS 19.0 软件进行统计分析。计数资料用频数、百分比描述，采用卡方检验或精确概率法进行统计分析。计量资料用均数±标准差描述，先进行正态性检验和方差齐性检验，满足要求者采用方差分析，未满足要求者采用秩和检验。检验水准均以双侧检验α＜0.05 表示具有统计学差异。

2 结 果

2.1 患者一般情况

三组患者的一般情况见表1，其年龄、性别比例、身高、体质量和ASA 分级组间比较无统计学差异（P＞ 0.05）。

表1 患者的一般情况

2.2 TAP 阻滞的起效时间和持续时间

D1.0 组的起效时间明显快于R 组和D0.5 组（P＜0.05），D0.5 组明显快于R 组（P＞0.05）。D1.0 组的持续时间明显长于R 组和D0.5组（P＜0.05），D0.5组明显长于R 组（P＜0.05），如表2 所示。

表2 TAP 阻滞的起效时间和持续时间比较

2.3 患者 NI、HR 和 MAP 的变化

R组患者的NI、HR和MAP在TAP阻滞前、后无明显变化。D0.5 组患者的NI 在TAP 阻滞后20 min开始下降，D1.0 组患者的NI 在TAP 阻滞后10 min开始下降。三组患者30 min 的NI 两两比较有统计学差异（P＜0.05），所有患者均可唤醒。D0.5 组和D1.0 组的HR、MAP 变化趋势与NI 一致，D0.5、D1.0两组的HR 和MAP 明显低于 R 组（P＜0.05），如表3所示。

2.4 术后苏醒速度和镇痛药用量

术后自主呼吸恢复时间、气管导管拔除时间和PACU 停留时间组间比较均无统计学差异。D1.0 组术后48 h 内的镇痛药用量少于D0.5 组和R组（P＜0.05），D0.5 组和R 组之间无统计学差异，如表4 所示。

2.5 TAP 阻滞相关并发症的发生率

三组患者在住院期间均未发生局麻药中毒反应、腹壁血肿、神经损伤、腹腔内脏器损伤、穿刺点感染等并发症。

3 讨 论

TAP 阻滞的作用时间与局麻药的浓度、容量、是否置管和佐剂的使用有关。在局麻药安全剂量的范围内，单次给药法TAP 阻滞的作用时间较短，难以满足腹部大手术镇痛时间的需求。在TAP 内留置导管连续阻滞可以延长镇痛时间，但其操作和管理复杂，且存在导管脱出、穿刺点和手术伤口感染的风险，难以在开腹肝癌切除术中普及应用。研究表明，肾上腺素、地塞米松、可乐定、右美托咪定等药物与局麻药混合使用，可延长外周神经阻滞的作用时间并增强效果，但这种联合用药方式的安全性如何，对局部神经是否产生毒性或损害，尚不明确［10-12］。肌间沟臂丛神经时，在局麻药中加入浓度为1 比20 万的肾上腺素并没有影响局麻药的药代动力学和增强阻滞效果，原因可能是肌间沟处的a 受体密度较低，对肾上腺素的反应不足以影响局部血流，因而不能减少局麻药的吸收和降低血药浓度［10］。有趣的是，在局麻药中加了地塞米松之后，神经阻滞的镇痛时间的长短不再受是否加肾上腺素的影响，说明地塞米松易化神经阻滞的作用机制，可能包涵了肾上腺素的作用机制［13］。然而，肾上腺素有引起局部组织缺血坏死的风险，用于神经阻滞可对神经纤维造成不可逆的损害，地塞米松有抑制患者免疫功能、干扰内环境和糖代谢等副作用，限制了其在外周神经阻滞的临床应用［14］。

表3 TAP 阻滞后患者的 NI、HR 和 MAP 比较

表4 术后苏醒速度和镇痛药用量的比较

右美托咪定是一种新型的高选择性α2 肾上腺素受体激动剂，静脉给药具有收缩血管、抗焦虑、镇静、催眠、镇痛、降低交感活性和免疫调节等作用，还可预防瑞芬太尼输注后痛觉过敏和慢性术后疼痛的形成，减少术后恶心呕吐和术后躁动的发生，在临床麻醉中广泛应用［15，16］。研究表明，右美托咪定局部给药可增强椎管内阻滞和外周神经阻滞的效果，但其安全性和最佳剂量如何仍缺乏证据［17］。Marhofer D 等将 20 μg 右美托咪定与3 mL 浓度为0.75%的罗哌卡因用于尺神经阻滞，感觉神经阻滞的起效时间没有变化，运动神经阻滞的起效时间明显加快，而感觉和运动神经阻滞的持续时间均明显延长［8］。静脉注射右美托咪定对坐骨神经阻滞也有一定的易化作用，但坐骨神经旁给药的镇痛效果更好，并且对神经轴和髓鞘没有造成器质性损害［9］。右美托咪定增强坐骨神经阻滞效果的机制可能与抗炎作用有关，通过抑制NF-kB 因子介导的核转录过程，减少坐骨神经及其周围IL-6、TNF-α等炎症因子的水平，从而增强罗哌卡因坐骨神经阻滞的效果，且这种调节作用的大小与右美托咪定的剂量呈正相关［18］。

然而，右美托咪定混合局麻药用于TAP 阻滞的效果和安全性如何，尚不明确。本试验中，我们首次在患者清醒状态下观察了两种剂量的右美托咪定在超声引导肋缘下TAP 阻滞中的应用效果和安全性。试验结果表明，右美托咪定可明显加快罗哌卡因在TAP 阻滞过程中的起效时间并延长作用时间，且与右美托咪定的剂量呈正相关。在罗哌卡因TAP 阻滞的过程中混合应用1 μg/kg 的右美托咪定，可将腹壁镇痛的起效时间由（13.1±2.9）min缩短至（7.7±2.1）min，持续时间由（10.7±3.0）h 延长至（17.3±4.2）h，术后镇痛药的用量也明显减少，更好地满足了开腹肝癌切除术患者伤口镇痛时长上的需求。而0.5 μg/kg 的右美托咪定对罗哌卡因TAP 阻滞的干预作用远不如1 μg/kg 的右美托咪定，镇痛时间仅延长3 h，术后镇痛药的用量与对照组比较也无统计学差异，说明该剂量可能偏小。同时，局部注射的右美托咪定可通过缓慢吸收入血而发挥镇静和稳定循环的作用。D0.5 和D1.0 两组患者的意识深度、动脉血压、心率的变化趋势保持一致，在TAP 阻滞后10～20 min 开始下降，与对照组比较患者更加安静舒适。0.5～1 μg/kg 的右美托咪定在TAP 阻滞中的应用，并没有延长患者术后苏醒的时间，患者的自主呼吸恢复时间、气管导管拔除时间和PACU 停留时间均没有延长，局麻药中毒反应、腹壁血肿、神经损伤、腹腔内脏器损伤、穿刺点感染和术后躁动等并发症的发生率也没有增加。

综上所述，右美托咪定可安全有效地用于罗哌卡因肋缘下TAP 阻滞，1μg/kg 的剂量可获得满意的效果，能缩短TAP 阻滞的起效时间并延长作用时间，同时通过右美托咪定的缓慢吸收入血而发挥镇静和稳定循环的作用，这种干预作用的大小与右美托咪定的剂量呈正相关。