术后无病生存超过3 年的甲状腺未分化癌1例报告

闵耒，黄志恒

甲状腺未分化癌是来源于甲状腺滤泡上皮细胞的一种未分化肿瘤，年发病率约1～2/1 000 000，占甲状腺癌总例数的1%～2%左右［1］。未分化癌具有很强的侵袭性，预后极差，疾病特异性死亡率接近100%。主要临床表现为发现快速增大的颈部肿块，可引起呼吸困难、吞咽困难、声音嘶哑等症状。与甲状腺乳头状癌相比，未分化癌的超声表现往往不具备特异性，比较容易误诊为良性肿瘤。未分化癌主要通过细针穿刺细胞学、粗针或手术活检组织学来确诊，约20%～30%的患者合并分化型甲状腺癌。治疗策略主要包括手术切除、外放疗、化疗、靶向治疗等，然而多数患者在诊断时往往处于疾病晚期，难以完全切除，诊断后的中位生存率为3～5 个月。笔者近年诊治一例合并滤泡亚型乳头状癌的未分化癌患者，无病生存时间已超过3 年，报道如下。

1 病例资料及诊治过程

1.1 术前检查

患者为52 岁男性，因体检发现右侧甲状腺结节1 年半入院。查体：甲状腺右叶触及6 cm×4 cm大小左右肿物，下界无法触及，质韧，边界尚清，表面光滑，无压痛，随吞咽上下活动，双侧颈部未触及肿大淋巴结。1 年半前体检彩超提示：甲状腺右叶46 mm×25 mm 混合回声团，边界尚清，显示蜂窝状液暗区（约2/3）及实质性中等回声团。入院前复查彩超提示：甲状腺右叶增大，实质内显示混合性回声团，边界尚清，包膜完整，大小约59 mm×34 mm，团块内显示线状血流信号。甲状腺左叶及峡部未见明显异常。右颈部显示数个淋巴结回声，回声均匀，大者11 mm×4 mm（图1～2）。术前未行细针穿刺活检。

1.2 手术过程与术后病理

入院后查 TSH 0.52 uIu/mL，FT3 2.9 pg/mL，FT4 1.17 ng/dL，喉镜提示双侧声带运动正常。遂行右半甲状腺切除术，术中冰冻切片提示倾向恶性，手术过程顺利，术后恢复良好，复查喉镜提示双侧声带运动正常。术后石蜡病理提示：滤泡亚型乳头状癌，最大径40 mm；坏死区旁见异型细胞增生，细胞核圆形至梭形，核分裂易见，免疫组化TTF1（-），TG（-），Ki67 阳性约 30%，AE1/3（+），符合间变性癌，最大径13 mm，距离甲状腺前侧及后侧墨汁染色表面距离分别约5 mm 及2.5 mm，比例约10%。未见明显脉管及神经侵犯。见甲状腺旁淋巴结3 枚，均未见癌累及（图3～4）。

结合术后病理与术中情况，考虑肿瘤有根治切除机会，遂于18 天后再次手术，行补充全甲状腺切除+右侧中央区淋巴结清扫+右颈部3 区淋巴结切除活检术，术中右颈部3 区淋巴结快速病理提示未见癌转移，清扫右侧颈总动脉与气管之间的淋巴脂肪组织，呈冰冻样，无法清除。术后无声嘶、饮水呛咳、手足麻木不适，血钙2.157 mmol/L，PTH 36.8 pg/mL。术后石蜡病理提示：甲状腺左叶未见癌，中央组淋巴结未见癌累及（0/6），周围软组织中可见癌累及，最大径2 cm，形态同间变癌。

1.3 辅助治疗与随访

术后十余天复查颈部彩超提示：甲状腺右叶区显示不规则低回声团，向下延伸至胸锁关节后方，大小约100 mm×40 mm，回声不均，未显示明显液暗区及斑点状强回声，颈部正中甲状软骨上缘亦显示类似回声团块，大小约17 mm×12 mm。术后两周开始放疗，第一阶段方案为10.6 Gy/10 Gy/9 Gy to PTV 70/PTV 66/PTV 59.4，肿物无缩小，3 天后予第二阶段放疗，方案改为54 Gy/27 frs to PTV 70，肿物逐渐缩小，1 天后行第三阶段放疗，缩野放疗，66 Gy/3 frs。放疗期间予“顺铂180 mg”同期化疗2 个疗程。放化疗中与放化疗后复查颈部彩超显示肿物逐渐缩小（表1）。患者从手术至今超过36 个月，未见复发。

2 讨 论

尽管甲状腺未分化癌预后极差，中位生存率只有3～5 个月［1］，但是也有报道生存率超过7 个月甚至数年的案例，日本的一例甲状腺未分化癌个案报道无病生存率长达84 个月，该患者肿瘤分期为ⅣA 期［2］。有研究认为预示未分化癌预后差的因素包括急性症状，如呼吸困难、吞咽困难、迅速增大等，白细胞增多，肿瘤直径＞5 cm，远处转移［3］。而大多数研究仍认为ATC 的预后与分化型甲状腺癌类似，与淋巴结受累、远处转移、切缘累及、肿瘤大小、手术、放化疗相关［4，5］。本例患者诊断时未出现局部症状，尽管肿瘤直径超过5 cm，然而其中未分化癌成分只占10%，且未出现远处转移，可能是其生存率远超过中位生存率的主要原因。本例患者诊断时年龄为52 岁，未分化癌总体平均诊断年龄大约65 岁，随着年龄增长，该病的预后更差［6］。

表1 术后颈部肿物大小变化

同时合并分化型甲状腺癌见于少数未分化癌患者，可以作为未分化癌由分化型癌细胞去分化导致的佐证，尽管该观点仍未得到证实。本例患者在手术前1 年半首次发现甲状腺右叶肿物，当时的超声表现为囊实性包块，边缘较光滑，无向外侵犯表现，未探及异常淋巴结，考虑良性肿瘤可能性大；手术前复查超声可见肿物变为实性，并见部分坏死样表现，尽管未行细针穿刺活检，仍从侧面反应出肿瘤进展快，超声表现缺乏特异性，并且与乳头状癌的超声形态有明显差异［7］。

超声引导下细针穿刺活检作为甲状腺结节良恶性诊断的重要手段，同样应用于ATC 的诊断，有文献认为50%的ATC 可以通过细针穿刺活检检出［8］。粗针穿刺活检一般不建议初次应用于甲状腺结节，然而对细针穿刺无法检出且怀疑高度恶性的肿瘤则有应用价值，有研究认为其敏感度与阳性预测率较细针穿刺活检更高，可以更有效地减少诊断性手术［9］。

滤泡亚型是甲状腺乳头状癌的一种常见病理亚型，侵袭性弱，较少淋巴结转移，超声下少见钙化点，可有完整包膜，常常类似滤泡癌超声表现，复发率低［10］。已有合并其他少见病理亚型乳头状癌及滤泡癌的报道，如一篇病例研究回顾了31 例未分化癌合并乳头状癌高细胞亚型的患者［11］，一篇来自瑞典的个案报道描述了未分化癌合并乳头状癌透明细胞亚型的病例［12］。

现阶段甲状腺未分化癌的治疗方式主要包括手术、放疗、化疗、靶向治疗。目前主流的临床指南基本主张积极治疗，如美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）甲状腺癌指南2019.V2 版推荐ⅣA 与ⅣB 期未分化癌选择全甲状腺切除加治疗性淋巴结清扫术，ⅣC期患者如肿瘤可切除也可选择手术，术后外放疗±系统治疗。手术在ATC 的治疗方式中仍占主导作用，一篇综述回顾了2000 年至2016 年的40 篇ATC相关文献，meta 分析提示手术对ⅣB 期ATC 的生存率有显著改善，但对ⅣC 期无明显改善［13］。对于手术范围的选择，腺体内的肿瘤总体倾向及时而彻底的手术，以获取更好的预后，而ⅣB、ⅣC 期的肿瘤则不推荐做彻底的根治性手术，主要在于考量此类手术引起的并发症、对患者生活质量的影响以及对生存时间的获益，需要权衡二者之间的利弊［14］。

本例患者我们做了全甲状腺切除加中央区淋巴结清扫术，术后病理淋巴结未见转移，但软组织中见未分化癌，术后出现右侧甲状腺床区包块，接受放疗加同期化疗后，包块逐渐缩小，证明放化疗对该患者有显著疗效。一项病例系列研究纳入了1567 例来源于1986～2015 年美国国立癌症研究所（National Cancer Institute，NCI）监测、流行病学和最终结果（surveillance，epidemiology，and end result，SEER）数据库确诊甲状腺未分化癌的患者，分析其流行病学进展与预后的影响因素，结论显示积极手术可以改善预后，但是扩大手术范围对预后改善有限，化疗是促进未分化癌总生存率的独立因素［15］。而更多研究则认为放疗对ATC 的生存率有显著改善［16，17］，一篇 Meta 分析筛选了1147 例ATC 患者，通过对比手术+放疗与单纯手术患者的生存时间，得出术后放疗显著改善生存率，然而缺乏前瞻性研究证据［18］。

3 结 论

相比过去倾向于“一刀切”的保守处理原则，今后甲状腺未分化癌可能需要更积极的治疗措施，尤其对肿瘤较小、无远处转移的病例而言，分期相对早的患者得到及时的手术与辅助治疗可能获得较为乐观的预后。甲状腺未分化癌可能同时合并分化型甲状腺癌，或许由后者去分化所致，这点在诊断与治疗过程中应予以考量。