研究揭示锰元素/锰离子在肿瘤免疫中的关键作用

北京大学生命学院/北大-清华生命科学联合中心蒋争凡教授课题组与解放军总医院第一医学中心生物治疗科韩为东教授团队合作在国际著名杂志Cell Research 以Research Article 的形式在线发表了肿瘤免疫领域的最新成果“Manganese is critical for antitumor immune responses via cGAS-STING and improves the efficacy of clinical immunotherapy”。

PD-1 和CTLA-4 抗体的临床应用获得了2018 年诺贝尔生理学或医学奖。然而，免疫检查点抑制剂只对大约20%的肿瘤患者有效，如何提高肿瘤患者对免疫治疗的反应性是亟待解决的关键问题。近期一系列研究发现，树突状细胞等抗原递呈细胞内cGASSTING 通路的激活对于复苏机体的抗肿瘤免疫反应起到至关重要的作用。目前全球许多科研机构和制药公司纷纷投入巨资，寻找cGAS-STING 通路的激动剂。然而目前已知的这些激动剂大多制备复杂，成本高昂，而且无法有效进入细胞，因此治疗效果不理想。在本研究中，蒋争凡课题组首先发现缺锰小鼠体内的肿瘤细胞生长显着加快、肿瘤肺转移显着增多，说明在生理条件下，作为必需微量元素的锰在肿瘤免疫中发挥着必不可少的作用。外源添加Mn2+则可有效激活人或小鼠细胞的cGAS-STING 通路，显着促进宿主抗原递呈细胞如DC 和Mφ 对于肿瘤抗原的递呈能力，促进细胞毒性T 细胞在肿瘤组织内的浸润和肿瘤特异性杀伤。另一方面，Mn2+也能显着增强NK 细胞的肿瘤杀伤能力，促进宿主的肿瘤免疫监视作用。他们尝试将Mn2+和PD-1抗体联合使用（“锰免疗法”），发现Mn2+在多种肿瘤模型中都可以显着增强PD-1 抗体的肿瘤治疗效果。韩为东团队已完成的“锰免疗法”I 期临床结果显示，针对多种复发难治或进展期上皮源肿瘤，Mn2+联合PD-1 抑制剂方案获得了显着疗效（客观缓解率达45.5%，疾病控制率达90.9%），并显示出良好的临床安全性，目前该方案在单病种Ⅱ期临床试验中正在有序推进。临床研究的结果进一步表明，免疫检查点抑制剂（如PD-1抗体）的“松刹车”作用是比较有限的，若同时通过“踩油门”，促进天然免疫系统对肿瘤细胞的免疫监视，或者将冷肿瘤转变为热肿瘤，则可显着提升肿瘤患者对于治疗的响应率。

综上，这项研究证明了锰元素/锰离子（Mn2+）在抗肿瘤免疫中发挥着至关重要的作用，为肿瘤免疫治疗开创了新的思路和治疗方案（锰免疗法），并显示出巨大的临床应用前景。由于锰的储备量巨大，二价锰溶液制备简单、成本低廉，它的运输、储存非常方便，这些优点使得“锰免疗法”容易得到应用并可显着降低肿瘤医治成本，造福于患者和国家。