白细胞介素6、超敏C反应蛋白与缺血性脑卒中相关性的研究

简秀群，张云茜

（昆明医科大学第四附属医院神经内科，云南 昆明 650032）

脑卒中是一种危害性极大的脑血管疾病。我国的脑卒中患者众多。罹患该病是导致我国居民死亡的首位原因[1]。临床上根据脑卒中的发病机制将其分为缺血性脑卒中和出血性脑卒中，其中以缺血性脑卒中的发病率较高。有调查资料显示，缺血性脑卒中的发病率约占我国脑卒中总发病率的69.6%～70.8%[2-3]。该病的病情重、进展快、致死率高，严重地威胁着患者的生命安全。寻找一种诊断缺血性脑卒中的有效方法对于防治该病具有重要的意义[4-6]。缺血性脑卒中的发病机制为：脑供血动脉狭窄或闭塞导致颅内供血不足、脑部的血流灌注减少或中断，从而导致相应部位的脑组织发生缺血缺氧损伤，进而引起一系列的急性炎性反应、胶质细胞增生与修复。在此过程中，大量细胞因子的水平均会发生明显的变化。近年来，有研究发现，白细胞介素6（IL-6）和超敏C 反应蛋白（hs-CRP）是缺血性脑卒中发生发展过程中发挥重要作用的细胞因子[7-9]。本文主要探讨血清IL-6 和hs- CRP 水平的动态变化与缺血性脑卒中发生、发展的相关性。

1 缺血性脑卒中的发生机制

人体血管内局部血流量的减少或中断可激活凝血瀑布、补体系统、血小板及内皮细胞，使血管内皮的完整性被破坏，进而可导致白细胞及炎性反应介质渗出，最终可诱发一系列的炎性反应。研究证实，免疫系统参与了缺血性脑卒中的发生与发展过程，在脑组织的损伤和修复中具有重要的作用[10]。在缺血性脑卒中发生后，机体固有的免疫应答最先被诱发，免疫细胞被激活后，可产生多种细胞因子，使血-脑脊液屏障的完整性被破坏、白细胞渗出，从而可促使更多远隔部位的免疫细胞向病灶迁移，进而可产生更多的细胞因子。中枢神经系统中的蛋白成分可透过血- 脑脊液屏障进入外周组织，聚集在病灶部位的淋巴细胞则可与特异性抗原相结合，进一步发生活化与增殖，分别在外周组织和局灶部位激活适应性免疫应答反应。越来越多的研究结果显示，脑卒中可引起多系统、多器官的疾病。脑部的炎症反应可引发局部和全身的炎症反应。利用神经系统来抑制全身的免疫反应可保护大脑免受额外的炎症损伤，但这可增加患者卒中后感染的易感性[11]。

2 IL-6 和hs-CRP 的概述

2.1 IL-6 的生物学特性

IL-6 是由2 条糖蛋白链组成的多肽物质，其分子量分别为80 KD（α 链）和 130 KD（β 链）。α 链缺少胞内区，只能以低亲合性的方式与IL-6 相结合，且结合后形成的复合物可迅速与高亲和性的β 链相结合，并通过β 链向胞内传递信息。能产生IL-6 的细胞主要包括T 细胞、B 细胞、单核细胞、内皮细胞、脑组织中的星型细胞和小胶质细胞。IL-6 是一种多效性的细胞因子，具有诱导B 细胞分化、支持浆细胞瘤和骨髓瘤增生、诱导IL-2 及其受体的表达、诱导单核细胞分化、诱导细胞毒性T 淋巴细胞（CTL）、增强自然杀伤（NK）细胞的活性、诱导急性期反应分子、刺激肝细胞、诱导神经元分化、诱导肾小球膜细胞生长、诱导角质化细胞生长、抑制细胞凋亡、支持造血干细胞分化等生物学作用。在缺血性脑卒中的发生和发展过程中，IL-6常表现出双重效应，包括抗炎效应与促炎效应、神经修复效应与神经毒性效应等[12-13]。

在正常的生理情况下，人体脑组织中的IL-6 及其受体处于持续低表达的状态，具有介导中枢免疫、协调代谢、促进神经修复及协调神经内分泌等多种作用。缺血性脑卒中患者脑组织中的IL-6 呈高表达。此时，IL-6 既具有保护神经的生理功能，又可作为一种重要的炎症介质参与继发性脑损伤的发生。有研究证实，在缺血性脑卒中患者病情的急性期，其血清IL-6 的水平持续升高，并在24 h 内达到峰值，且其血清IL-6 的峰浓度与其发生脑梗死的面积及神经功能缺损的程度呈正相关[15]。目前，临床上仍未明确缺血性脑卒中患者血清IL-6 水平升高的机制。但有动物实验结果显示，在缺血性脑卒中发生后，受损的脑组织会产生大量的抗原，从而可引起一系列的免疫应答反应，并可激活外周代谢系统及内分泌系统，使其做出一系列的应激反应，进而可导致单核细胞、T 细胞及B 细胞等免疫细胞被激活，最终可产生大量的IL-6。同时，脑缺血诱发脑组织分泌的IL-6 会进入外周血中，使患者血清中IL-6 的水平明显升高。因此，缺血性脑卒中患者血清IL-6 的峰浓度与其发生脑梗死的面积、神经功能缺损的程度呈正相关的原因可能为，其发生脑梗死的面积越大、坏死组织产生的抗原越多，诱发的免疫反应和应激反应就越重，其单核细胞、T 细胞及B 细胞等被激活的数量就越多，最终可升高其血清 IL-6 的水平。

2.2 hs-CRP 的生物学特性

在1930 年，Tillett 和 Francis 首次从急性大叶性肺炎患者的血清中提取到一种物质。该物质依赖钙离子存在，可与肺炎球菌细胞壁中的 C 多糖发生特异性沉淀反应。到1941 年，Avery 等发现，该物质是一种蛋白质，并将其命名为CRP。CRP 是穿透素蛋白家族的成员，由5 个相同的亚基构成，各亚基之间依靠非共价键形成对称的环状五聚体H，每个亚基都含有206 个氨基酸残基，总分子量为120 KD。CRP 是全身急性炎症反应的非特异性标志物之一，主要在肝脏细胞中合成，并释放入血。CRP 在健康人血清中的浓度极低。一旦机体发生感染或细胞组织受损，肝细胞就会在IL-6 等细胞因子的诱导下大量合成CRP，并释放入血[16-17]。当机体受到炎症刺激时，机体中CRP 的水平可在炎症反应发生6 ～8 h 后迅速升高（甚至可高达正常水平的2000 倍），在炎症反应发生48 h 后达到峰值，随后其浓度逐渐下降，并在炎症反应被控制后逐渐降至正常的水平[18]。因此，血清CRP 的水平几乎与炎症反应的严重程度呈正相关。但CRP 究竟是直接的促炎介质还是炎症反应的附带产物，目前临床流行病学、临床与动物实验研究仍存在争议[19]。研究发现，CRP 的功能较多，可参与补体激活、免疫调节、凝血及血栓形成的过程，还具有抗肿瘤、调节超氧化物及一氧化氮的释放等作用[20]。

3 IL-6、hs-CRP 与缺血性脑卒中的关系

3.1 IL-6 与缺血性脑卒中的关系

近年来的研究表明，炎性因子IL-6 与缺血性脑卒中的发生、发展关系密切。血清IL-6 的水平升高既是缺血性脑卒中发病的重要危险因素之一，又是急性期缺血性脑卒中患者发生炎性反应过程中十分重要的炎性递质[21]。有研究发现，缺血性脑卒中患者血清IL-6 的水平可在其发病的当日急剧升高，并达到峰值，在其发病第2 d 后可逐渐降低。研究人员发现，在缺血性脑卒中患者病情发作后的不同时间点，其血清IL-6 的水平具有显著的差异。重度缺血性脑卒中患者血清IL-6 的水平明显高于中度及轻度该病患者。该病患者血清IL-6 达峰值时的水平越高，其神经功能缺损的程度越严重[7]。有研究人员认为，血清IL-6 的水平升高属于脑卒中发病与进展的独立危险因素，且患者血清IL-6的水平与其发生脑梗死的面积呈正相关，与其发生脑梗死的部位无明确的相关性[22-23]。李知莲等[24]的研究发现，处于急性期和病情恢复期的缺血性脑卒中患者其血清IL-6 的水平不同。其原因可能与患者发生脑梗死的面积或脑缺血的程度有关。秦世杰等[25]的研究发现，脑卒中患者血清lL-6的水平与其病情的严重程度具有一定的相关性，该研究结果与王卫强等[26]的研究结果相一致。然而，有动物实验发现，敲除IL-6 的小鼠其脑梗死病灶的面积与健康对照小鼠相比无明显的变化。Loddick 等[27]的研究发现，在小鼠发生缺血再灌注前为其注射IL-6，其脑梗死的面积可明显缩小，说明IL-6 具有神经保护作用。不过，鉴于IL-6 在脑卒中患者病程的各个时期发挥的作用均不同，故以IL-6 为靶点对该病患者进行治疗这一思路仍有待临床上进行进一步的确定。

3.2 hs-CRP 与缺血性脑卒中的关系

hs-CRP 是一种由肝脏合成的全身性炎症反应急性期非特异性标志物。hs-CRP 直接参与动脉粥样硬化（AS）的发生和发展。AS 又是导致缺血性脑卒中、心肌梗死等心脑血管疾病发生的主要原因。在缺血性脑卒中患者病情进展的过程中，其机体会出现不同程度的炎性反应。因此，急性缺血性脑卒中患者血清hs-CRP 的水平与其病情的严重程度及预后可能存在一定的相关性[28-29]。血清中的CRP 会激活血小板的活性。当患者体内CRP 的水平过高时，其可出现一定程度的血小板功能异常。CRP 还可刺激动脉内皮细胞产生更多的纤溶酶原抑制物，并与白细胞产生作用，增加蛋白酶的释放，促使血栓纤维帽发生破裂。上述反应均可导致血栓的形成，不利于急性缺血性脑卒中患者的预后。有研究报道指出，缺血性脑卒中患者血清hs-CRP 的水平与其发生脑梗死的面积、神经功能缺损的程度及预后均具有一定的相关性[30-31]。当该病患者血清hs-CRP 的水平明显升高时，其脑梗死的面积越大，其神经功能缺损的程度越严重，其预后就越差。由此可见，hs-CRP 不仅参与了缺血性脑卒中的发生，还可能还参与了该病进一步恶化的过程。另外，有研究发现，缺血性脑卒中患者血清hs-CRP 的水平与其美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）的评分呈正相关。这一研究结果也在一定程度上印证了上述的结论[32]。

4 结语

IL-6 与hs-CRP 均参与了脑梗死后炎症反应和继发性脑损伤的发生和发展。缺血性脑卒中患者血清IL-6 与hs-CRP 的水平可提示其发生神经功能缺损的程度。对缺血性脑卒中患者血清IL-6 与hs-CRP 水平的动态变化情况进行监测可预测其病情的进展情况，也可为临床上防治该病提供新的线索。不过，是否可通过使用药物降低缺血性脑卒中患者血清IL-6 与hs-CRP 的水平，以达到控制其病情进展的目的，仍是临床上需继续进行研究和证实的问题。