康柏西普和雷珠单抗治疗视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿有效性的Meta分析

余 满，刘秋越，邹 勤，陈彦君，杨小丽

0引言

视网膜静脉阻塞(retinal vein occlusion，RVO)是仅次于糖尿病性视网膜病变的常见视网膜血管疾病，年龄较大者发病较多，与心脑血管疾病、糖尿病、开角型青光眼等危险因素关系密切，其类型包括视网膜分支静脉阻塞(branch retinal vein occlusion，BRVO)和视网膜中央静脉阻塞(central retinal vein occlusion，CRVO)，其中BRVO占80%[1-3]。RVO最常见的并发症有新生血管、黄斑水肿(macular edema，ME)、牵拉性视网膜脱离、新生血管性青光眼，其中ME是导致RVO患者视力损害的重要原因之一[4-5]。目前针对ME主要有激光、激素药物、抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)药物、手术等单纯或联合治疗[6-8]。由于传统的光凝、球内注射激素、手术等治疗方案频发疼痛、黄斑功能破坏、继发眼压升高等并发症，加之对VEGF在RVO继发ME发病机制的深入研究，抗VEGF药物玻璃体腔注射目前已成为治疗RVO继发ME的一线方案。目前国内使用较多的抗VEGF药物为世界范围最早应用于ME治疗的雷珠单抗(Ranibizumab)和国内首个上市的康柏西普(Conbercept)[9-11]，然而对于康柏西普和雷珠单抗治疗RVO继发ME的效果，各研究试验结果尚不完全统一，因此本研究通过Meta分析的方法对16项相关研究进行系统性分析，以评价两种药物的疗效、安全性、经济性，为临床工作提供一定的参考。

1资料和方法

1.1资料检索万方数据库、中国生物医学文献服务系统、中国知网、Pubmed、The Cochrane Library Central Register of Controlled Trials(CENTRAL)、Google scholar等中、英文数据库自建库至2020-02-20的相关文献。纳入标准：(1)研究类型：全文发表的随机对照研究或者队列研究，语言限定为中文或英文；(2)研究对象：临床确诊的视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿患者；(3)干预措施：分别进行康柏西普和雷珠单抗玻璃体腔注射；(4)结局指标包括最佳矫正视力(best corrected visual acuity，BCVA)、黄斑中心凹视网膜厚度(center macular thickness，CMT)、不良反应、注射次数中至少一项；(5)随访至少持续6mo。排除标准：(1)复发的RVO继发ME患者；(2)曾行眼内手术，如白内障、玻璃体切除、眼内注射等；(3)干预措施为眼内注射抗VEGF药物联合其他方式。

1.2方法

1.2.1检索策略中文数据库检索关键词：“康柏西普”，“雷珠单抗”，“抗血管内皮生长因子”，“视网膜静脉阻塞”，“黄斑水肿”，“Conbercept”，“Ranibizumab”，“anti-VEGF”。英文数据库检索关键词：“Conbercept”，“Ranibizumab”，“anti’-VEGF”，“retinal vein occlusion”，“macular edema”。

1.2.2文献资料的提取和评价两位研究者按照事先制定好的纳入标准和排除标准独立筛选文献，若有争议，可讨论或请第三人协商。按照事先制作的EXCEL表格提取本研究需要的资料，包括作者、发表年份、研究对象、干预措施、干预结局、不良反应、注射次数等。按照Cochrane协作网的RCT偏倚风险评价工具和队列研究的纽卡斯尔-渥太华量表(Newcastle-Ottawa scale，NOS)评价纳入研究文献的质量。

统计学分析：使用统计软件RevMan 5.3对纳入研究效应量进行合并分析，首先对资料进行异质性检验，如果各研究间无统计学异质性(P>0.10，I2≤50%)，则使用固定效应模型进行分析；反之，采用随机效应模型进行分析，结果以森林图表示。计量资料(BCVA、CMT、注射次数)使用均数差(mean difference，MD)及其95%可信区间(confidence interval，CI)为有效性分析的统计量。计数资料(不良反应例数)使用比值比(odds ratio，OR)及95%CI为安全性分析的统计量。发表偏倚采用Egger检验及漏斗图进行分析，以评判文章的发表偏倚是否较小。

2结果

2.1纳入研究的基本信息及质量评价结果根据事先制定的检索策略共检索到相关文献171篇，剔除重复文献65篇，剔除综述、干预措施不符、结局指标无效等研究90篇，最终纳入文献16篇，其中中文15篇[12-26]，英文1篇[27]，合计患者1337例，使用康柏西普治疗者685例，使用雷珠单抗治疗者652例。其中随机对照试验11项[14-17，19，21-22，24-27]，回顾性队列研究5项[12-13，18，20，23]。文献检索筛选流程见图1，纳入研究基本信息及质量评价结果见表1。

图1 文献筛选流程。

表1 纳入文献基本信息及质量评价

2.2 Meta分析结果

2.2.1首次玻璃体腔注射治疗后6mo BCVA8项研究共纳入患者441例(n康柏西普=229，n雷珠单抗=212)，提取所有纳入的研究首次注射后6mo的BCVA数据进行Meta分析，数据用均数±标准差表示，标准差根据Cochrane handbook的公式进行换算(R=0.5)，尝试计算发现异质性较小，故采用固定效应模型，显示各研究组间无显著异质性(P=0.15，I2=35%)，结果提示，康柏西普和雷珠单抗在治疗RVO继发ME时，对BCVA的改善差异无统计学意义(MD=-0.01，95%CI：-0.04～0.02，P=0.49)，见图2。

图2 两组患者治疗后BCVA Meta分析森林图。

2.2.2首次玻璃体腔注射治疗后6mo CMT16项研究共纳入患者1337例(n康柏西普=685，n雷珠单抗=652)，本研究旨在比较两种抗VEGF药物对于黄斑水肿的消退效果，将治疗前与治疗后6mo的CMT变化差值进行对比，数据用均数±标准差的形式表示，标准差根据Cochrane handbook的公式进行换算(R=0.5)，尝试计算得出异质性较大，进行敏感性分析逐篇剔除未发现异质性来源，故采用随机效应模型继续分析。以注射方案(1+PRN组、3+PRN组)和静脉阻塞类型(BRVO组、CRVO组、BRVO+CRVO组)分别进行亚组分析。

根据注射方案分组结果提示，康柏西普和雷珠单抗在采用1+PRN注射方案时，康柏西普组CMT消退效果优于雷珠单抗组(MD=-54.92，95%CI：-104.48～-5.35，P=0.03)，但是当采用3+PRN注射方案时，康柏西普组和雷珠单抗组CMT消退差值相比差异无统计学意义(MD=-22.12，95%CI：-45.30～1.06，P=0.06)。按照注射方案分组的组间差异分析结果(P=0.24，I2=27.5%)，提示注射方案的不同不是异质性的来源，见图3。

图3 两组患者注射方案亚组的CMT Meta分析森林图。

根据静脉阻塞类型的亚组分析提示，康柏西普和雷珠单抗在BRVO继发ME的治疗中(该亚组组内异质性较小，采用固定效应模型)，康柏西普对CMT的消退效果更明显(MD=-78.43，95%CI：-95.11～-61.76，P<0.00001)，而在CRVO组和CRVO+BRVO组康柏西普和雷珠单抗对CMT的消退效果差异无统计学意义(PCRVO=0.29，PBRVO+CRVO=0.19)。同时，按照静脉阻塞类型分组的组间差异分析结果(P<0.00001，I2=93.3%)，提示静脉阻塞类型的不同是本研究的异质性来源，见图4。

图4 两组患者静脉阻塞类型亚组的CMT Meta分析森林图。

2.2.3不良反应的发生11项研究共纳入患者975例(n康柏西普=503，n雷珠单抗=472)，由于研究提及不良反应时未明确其类型(眼压升高、结膜下出血、眼内炎等)，故本研究仅统计不良反应例数，不分析其严重程度。提取所有纳入的研究发生不良反应的数据进行Meta分析，采用固定效应模型，各研究组间无显著异质性(P=0.18，I2=29%)，结果提示康柏西普和雷珠单抗在治疗RVO继发ME时发生不良反应的发生情况差异无统计学意义(OR=0.66，95%CI：0.41～1.08，P=0.10)，见图5。

图5 两组患者不良反应Meta分析森林图。

2.2.4注射次数8项研究共纳入患者472例(n康柏西普=246，n雷珠单抗=226)，本研究比较两种药物的平均注射次数，数据用均数±标准差的形式表示。尝试计算得出异质性较大，进行敏感性分析逐篇剔除未发现异质性来源，故采用固定效应模型进行分析，以注射方案(1+PRN组、3+PRN组)和静脉阻塞类型(BRVO组、CRVO组、BRVO+CRVO组)分别进行亚组分析。

根据静脉阻塞类型分亚组，结果提示，康柏西普和雷珠单抗的注射次数在CRVO继发ME的治疗中(该亚组组内异质性较小，采用固定效应模型)，康柏西普的注射次数少于雷珠单抗(MD=-0.51，95%CI：-0.69～-0.34，P<0.00001)，但是在BRVO组和BRVO+CRVO组差异无统计学意义(PBRVO=0.31，PBRVO+CRVO=0.30)。静脉阻塞类型分组的组间差异分析结果(P=0.93，I2=0%)也提示阻塞类型的不同不是异质性的来源，见图6。

图6 两组患者静脉阻塞类型亚组的注射次数Meta分析森林图。

根据注射方案分组进行的亚组分析结果提示，当采用3+PRN注射方案时，康柏西普的平均注射次数少于雷珠单抗组(MD=-0.60，95%CI：-1.06～-0.14，P=0.01)，但在采用1+PRN方案时(该亚组组内异质性较小，采用固定效应模型)，康柏西普和雷珠单抗组注射次数差异无统计学差异(P=0.14)。注射方案不同的组间差异分析结果(P=0.24，I2=26.3%)，提示注射方案的不同不是异质性的来源，见图7。

图7 两组患者注射方案亚组的注射次数Meta分析森林图。

2.3敏感性分析和发表偏倚采用逐个剔除研究对Meta分析的各个指标进行敏感性分析，显示前后的结果对比比较稳定，当分析结果提示较高异质性时，则使用随机效应模型。对各指标进行敏感性分析，筛选出权重最大或最小的研究，结果见表2，BCVA、CMT、不良反应、注射次数与未剔除前的结果一致，提示本Meta分析结果稳定性较好。对各指标进行发表偏倚的Egger检验评价，BCVA、CMT、注射次数、不良发应的发生P值分别为0.555、<0.001、0.687、0.342，提示BCVA、注射次数、不良反应情况的分析结果不存在发表偏倚(P>0.05)，而关于CMT消退程度的分析结果存在发表偏倚(P<0.05)，漏斗图见图8。

表2 各指标敏感性分析

图8 CMT发表偏倚分析漏斗图。

3讨论

目前针对RVO继发ME主要有激光、激素药物、抗VEGF药物、手术等单纯或联合治疗[6-8]。随着对VEGF在ME形成中的作用机制的深入研究，证实黄斑持续缺血可导致ME，而无灌注或低灌注状态的视网膜区域会产生异常的VEGF，且VEGF的升高与ME严重程度呈正相关。因此抗VEGF药物已经成为RVO继发ME治疗的一线方案，但关于不同的抗VEGF药物在治疗相关视网膜血管性疾病的疗效、安全性仍存在一定的争议。目前国内使用较多的抗VEGF药物为雷珠单抗和康柏西普，二者的蛋白片段结构有差异，雷珠单抗的结合位点有VEGF-A，康柏西普的结合位点有VEGF-A、VEGF-B、PIGF，康柏西普拥有更多的结合位点，但结构不同的两种药物疗效、安全性、经济性等仍存在争议[9-11]。

本研究纳入16项相关研究进行系统性分析，以评价目前在国内使用较为广泛的两种抗VEGF药物的疗效、安全性、经济性。研究结果显示，康柏西普和雷珠单抗对患者首次治疗后6mo时的视力均有一定程度的改善，但二者的视力改善程度相比差异无统计学意义。在ME消退程度的比较中，当采用1+PRN注射方案时和在治疗BRVO继发ME中，康柏西普显示出更优的疗效，而在采用3+PRN注射方案和治疗CRVO组或BRVO+CRVO组中，二者相比差异无统计学意义，但Egger检验提示其存在发表偏倚，推测可能是由于康柏西普为国内首个抗VEGF药物，纳入研究多为国内研究，医生、患者可能更肯定其疗效。在不良反应发生方面，本研究纳入的16项研究中均未出现严重的不良反应(如视网膜脱落、眼底出血、眼内炎等)，二者不良反应发生率相比差异无统计学意义，但 Liao等[28]研究指出，康柏西普与雷珠单抗相比发生前房反应风险更大，可能是由于康柏西普是人免疫球蛋白Fc区和VEGF受体关键域组成的融合蛋白，而雷珠单抗是免疫球蛋白Fab片段，不存在Fc区。在注射次数的比较中，采用3+PRN注射方案和治疗CRVO继发ME时，康柏西普组的平均注射次数少于雷珠单抗组，在临床工作中能让患者减轻经济负担及有更好的注射依从性，也可以减少注射不良反应的发生，而在使用1+PRN方案和治疗BRVO组或BRVO+CRVO组时，二者的注射次数差异不具有统计学意义。

综上，康柏西普和雷珠单抗相比，对于ME的消退，采用1+PRN注射方案时或在治疗BRVO继发ME中更推荐使用康柏西普，采用3+PRN注射方案或针对CRVO继发ME时，康柏西普的注射次数更少。提示在临床工作中应根据患者选择的注射方案和RVO类型合理选择药物。虽然本研究显示两种药物治疗后临床不良反应的发生情况差异无统计学意义，但有研究提示球内注射康柏西普、阿柏西普等融合蛋白具有更高的眼内非感染性炎症的发生率[29-30]。因此，尽管康柏西普具有更多结合位点，在本研究中提示了相对较好的临床效果，但由于其融合蛋白的特性，安全性有待进一步研究。由于本研究纳入文献较少，文献的质量参差有别，文献数据存在一定的异质性，且存在部分发表偏倚，对于远期疗效、复发患者的疗效，雷珠单抗与康柏西普或者阿柏西普等是否存在较大的疗效差异尚不明确，本研究结论尚需未来更多研究数据进行支持。