二甲双胍与多发性骨髓瘤的研究进展

赵颖欣 综述 秦玲 审校

多发性骨髓瘤(Multiple myeloma，MM)是浆细胞恶性增殖性疾病，骨髓中克隆性浆细胞异常增生，并分泌单克隆免疫球蛋白或其片段M蛋白，导致相关器官或组织损伤。MM以老年人群多发[1]。近年来，针对其治疗取得较大进展，比如蛋白酶抑制剂、免疫调节剂、单抗类药物、糖皮质激素、造血干细胞移植(Autologous stem cell transplantation，ASCT)及嵌合抗原受体T细胞免疫疗法(Chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy，CAR-T)等，为MM患者带来福音，但仍是不可治愈的疾病[2-4]，原因之一是MM细胞对药物产生耐药性[5]。二甲双胍是治疗2型糖尿病的常用药，近年来大量流行病学及临床研究显示，二甲双胍对许多肿瘤细胞有明显的抗癌活性，在体外，二甲双胍对来自乳腺、结肠、卵巢、胰腺、肺和前列腺的癌细胞株有很强的抗增殖作用[6-9]。与服用其他抗糖尿病药物相比，服用二甲双胍的患者发生癌症的危险性及癌症相关死亡率更低[10-12]。二甲双胍通过腺苷酸活化蛋白激酶(Adenosine monophosphate activated protein kinase，AMPK)依赖途径、胰岛素样生长因子(Insulin-like growth factor，IGF)受体途径发挥抗肿瘤作用。通过二甲双胍抗肿瘤机制及MM的发病机制，我们推测二甲双胍可能有抗MM的作用。

1 二甲双胍与MM

1.1 通过LKB1-AMPK-Akt/mTOR通路

二甲双胍通过作用于线粒体呼吸链复合物I抑制氧化呼吸[13-14]，导致ATP合成下降，使AMP/ATP平衡向AMP倾斜，从而刺激磷酸腺苷蛋白激酶AMPK[15]。AMPK是体内的能量调节器，与糖代谢、脂肪代谢、能量储备及蛋白质合成等正常的生理活动有关，它与细胞的增殖和生长有关[16]，通常需要肿瘤抑制因子肝激酶B1(LKB1)的结合和磷酸化激活[17-18]。LKB1/AMPK通路通过抑制蛋白激酶B(AKt)/雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信号通路调控蛋白质合成速率。……