胃肠间质瘤全程化管理

陶凯雄，张鹏

(华中科技大学同济医学院附属协和医院胃肠外科，湖北 武汉 430022)

胃肠间质瘤(gastrointestinal stromal tumor, GIST)虽然较为少见，但却是消化道最常见的间叶源性肿瘤[1]。1983年，Mazur和Clark首次提出了GIST的概念[2]。Hirota等[3]在1998年发现GIST可能来源于Cajal细胞且与c-KIT基因功能获得性突变相关。其后Heinrich等[4]在2003年发现部分c-KIT突变阴性的GIST病人中存在PDGFRA基因突变，至此GIST的发病机制才被基本阐明。

芬兰Joensuu教授[5]在此基础上于2001年首次在《新英格兰医学杂志》上报道1例晚期GIST病人接受甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate, IM)治疗并取得成功，开启了GIST诊治的新时代。随后B2222研究表明对于复发转移/不可切除GIST，高达84%的病人可从IM治疗中获益，中位生存时间达57个月[6]。因此2002年美国食品药品监督管理局(FDA)启用快速通道批准IM治疗转移复发/不可切除的晚期GIST。而鉴于GIST即便完整切除后仍有50%～90%的病人会发生复发转移，2002年启动了Z9001研究以探讨1年IM辅助治疗能否延长完整切除术后GIST无复发生存时间，其结果显示对于直径大于3 cm的GIST，术后IM辅助治疗1年可显著降低病人复发风险(达65%)[7]。而后启动的SSG XVIII/AIO研究于2012年发布最终结果，对于高危GIST病人接受3年IM辅助治疗预后显著优于1年辅助治疗[8]。因此手术联合IM已成为目前局部进展期GIST治疗的标准方案。而舒尼替尼、瑞戈非尼及阿伐普利尼(Avapritinib)等近年不断涌现的新型靶向药物为耐药型GIST提供了更多选择。同时，超声内镜等影像学检查及病理检测的进步使得GIST的诊断水平逐渐提高；二代测序广泛应用让医师对“野生型”GIST有了新的认识；而外科技术和外科理念的进步也使GIST手术策略不断更新。

随着对GIST发病机制认识的加深，靶向药物及医疗技术的进步，GIST病人的生存期显著延长，有望进入“慢性病”范畴，因此GIST病人全程化管理的理念应运而生。全程化管理在高血压等慢性病中已取得卓越效果，近年来逐渐被引入肿瘤诊治中。而GIST诊疗理念和手段发展迅速，病人生存时间长，临床决策复杂，亟需推广全程化管理方案，以使广大GIST病人充分获益。在此，笔者结合近年国内外文献和本中心经验，对GIST诊治中如何更好实施全程化管理进行评述。

一、诊断及术前准备

(一)诊断

随着超声内镜和影像学技术的发展，无症状的小GIST检出率明显提高。文献报道[9]对年龄>50岁的人群连续尸检发现微小胃GIST(<1 cm)检出率高达22.5%。可见表现出症状的临床型GIST仅占所有GIST的一小部分，有大量微小及亚临床GIST未被发现，而亚临床GIST如何进展为临床GIST尚不明确。王跃祥教授团队研究显示MAX基因失活使p16基因沉默进而导致的细胞周期异常可能是早期GIST肿瘤发展的驱动事件[10]。亚临床GIST多为体检或因其他疾病就诊偶然发现。临床型GIST表现无特异性，取决于肿瘤大小、部位及生长方式，最常见的临床表现为腹痛、腹部不适及消化道出血。因此一旦出现上述表现或难以用其他原因解释的贫血时，应及时就诊，以便早期发现GIST，及时干预治疗。

GIST的临床诊断主要依赖于内镜和影像学。内镜下GIST与其他黏膜下肿瘤表现类似，大多为光滑完整黏膜覆盖的肿物，部分可伴有溃疡灶。但普通内镜对肿瘤大小及起源等难以准确评估。而超声内镜可明确肿瘤大小、来源、血供及肿瘤边缘形态等信息。国内外指南均推荐对于直径<2 cm的胃GIST依据超声内镜下表现指导其治疗策略。对具有边界不规整、溃疡、强回声及异质性等不良因素的小GIST建议尽早手术切除，对无上述不良因素的GIST可定期复查。此外，超声引导下细针穿刺活检(endoscopic ultrasonography guided fine-needle aspiration, EUS-FNA)也是黏膜下病灶最常用活检方式。增强CT为GIST首选的影像学检查方法，有助于明确肿瘤大小、位置、形态、血供、淋巴结及远处转移等情况。而MRI对特殊部位如直肠、盆底区域或肝转移GIST的术前评估具有重要意义。PET-CT在靶向治疗的早期疗效评价中作用较大，但由于价格昂贵，其应用受限。

(二)术前准备

对拟行手术切除的GIST病人，除常规影像学评估外，术前还应进行营养状态、静脉血栓栓塞症风险等评估，而对病情复杂病人需多学科团队(multi-disciplinary team, MDT)讨论以制定治疗方案。研究报道预后营养指数(prognostic nutritional index, PNI)可作为GIST预后的预测指标[11]。本中心数据也显示术前营养状态不仅会影响GIST病人术后康复，还会影响病人长期预后。因此可利用PNI、病人主观整体评估(patient-generated subjective global assessment，PG-SGA)等工具评估GIST病人营养状态作为预后判断参考。此外应常规进行Caprini评分以评估病人术后血栓风险，对于血栓风险较高病人应使用低分子肝素预防静脉血栓栓塞症。同时，接受术前治疗病人在手术前需停靶向药物1周以上，积极改善病人营养状态，对水肿较重病人必要时可予利尿，对白细胞减少病人予以升白细胞治疗，警惕水肿及骨髓抑制对术后恢复的不良影响。

对复发/转移、病情复杂、瘤体巨大或位置特殊的GIST病人应积极进行MDT讨论。MDT团队通常需包括胃肠外科、肿瘤内科、病理科、肝脏外科、影像科、药剂科、消化科、介入科、营养科及护理等科室。MDT不仅有助于判断手术指征及制定安全可行的手术方案，也将提升术后康复、靶向药物治疗方案制定及术后随访等环节的科学有效性，使病人充分获益。

二、手术

(一)手术原则

尽管靶向药物疗效显著，但外科手术仍是根治GIST的唯一手段，因此外科医师在GIST全程化管理中应起主导作用。GIST手术应遵循以下几个原则：①完整切除，确保阴性切缘。②切除范围遵循非扩大原则。GIST 淋巴结转移率一般小于2%，通常无需常规淋巴结清扫。当然，对于术中发现呈明显浸润性生长或疑似淋巴结转移的GIST，可行联合脏器切除及淋巴结清扫以确保手术效果。③遵循无瘤原则，着重避免术中肿瘤破裂。手术操作过程中应细心轻柔，保证假包膜的完整，并注意使用取物袋及切口保护套防止医源性播散。

(二)手术方式

开放手术是GIST治疗的基本手段。此外，GIST质软易碎，腹腔镜手术器械操作缺乏触感，可能造成肿瘤破裂、播散，因此既往对GIST腹腔镜手术存在争议，2007年之前美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南并不推荐对GIST病人行腹腔镜手术。但随着腹腔镜技术的进步和临床实践的证实，国内外指南均逐渐放宽腹腔镜手术的适应证。本中心研究显示腹腔镜手术对解剖困难部位及5～10 cm GIST均安全可行，但需强调的是不能为了追求微创而盲目实施腹腔镜手术[12-13]。

虽较多回顾性研究表明内镜切除对GIST、特别是对胃GIST治疗安全有效，但作为样本量较小的回顾性研究，其结论证据级别不高[14-15]，因此NCCN指南对内镜治疗GIST缺乏相关推荐意见，2017年《中国胃肠间质瘤诊断治疗共识》对内镜治疗GIST也未做常规推荐。因此笔者建议可开展大样本前瞻性研究探讨内镜技术治疗胃GIST的安全性与有效性；在得到高级别证据支持之前，对内镜治疗GIST应持谨慎态度。

(三)晚期GIST的手术治疗

靶向治疗时代，晚期GIST的外科治疗策略发生了明显的变化。IM靶向药物是治疗晚期GIST的首选和基石，但同时也不应忽视手术的重要作用[16]。晚期GIST病人需长期服用靶向药物，继发耐药风险较高，因此在靶向药物达到最大疗效时可考虑手术减轻肿瘤负荷以降低继发耐药可能。而对局限性进展的GIST病人，经过充分评估后可积极手术以减轻病人肿瘤负荷，部分病人甚至可达到无疾病状态，此外还可利用手术标本进行二代测序以指导下一步治疗。国内师英强教授团队牵头的手术联合伊马替尼对比单纯伊马替尼治疗晚期GIST疗效的临床研究显示，手术联合伊马替尼组2年无进展生存率为88.4%(17/19)，而单纯伊马替尼组仅为57.7% (13/22)，这提示对疾病控制良好的晚期GIST，手术联合伊马替尼治疗可能疗效更佳[17]。此外丹娜-法伯肿瘤中心和纪念斯隆-凯特琳癌症中心的联合研究也显示对无多灶进展的转移性GIST病人，手术疗效与二线药物舒尼替尼相当[18]。上述研究均表明在靶向治疗时代，外科手术在晚期GIST的治疗中仍可发挥重要作用。

三、术后

(一)围手术期并发症

GIST手术通常不需进行淋巴结清扫，但围手术期并发症同样不容忽视。术后吻合口漏及腹腔感染是较为常见的术后并发症。根据笔者经验，贲门、十二指肠、空肠起始部等部位术后发生吻合口漏风险较大，上述部位消化道重建时应特别注意。此外，术前治疗病人若停药时间较短，组织水肿未充分消退，也会增加术后吻合口漏的风险；同时术后需警惕因重度骨髓抑制导致感染。而对来源于胃窦及小弯侧的胃GIST，还应警惕术后胃瘫发生的可能。

(二)重视病理诊断和基因检测

GIST术后规范全面的病理诊断是病人术后规范化、个体化治疗的基础。GIST标本离体后应尽快固定于至少3 倍于标本体积的中性10%福尔马林液，对于直径≥2 cm的肿瘤组织，必须予以切开，避免组织自溶影响后续免疫组化和分子检测的可行性和准确性。完善的病理报告应包括基本诊断、肿瘤部位、最大径、细胞形态、核分裂象、CD117、DOG-1、CD34、Ki-67及SDHB等免疫组化指标，对术前治疗病人还需评判靶向治疗疗效。笔者曾接诊数例因病理诊断不完善导致术后未接受规范靶向治疗而复发的病人，因此应高度重视病理诊断规范化。

基因检测对判断GIST病人自然预后及靶向治疗反应均有指导作用。常规检测位点应包括c-KIT基因第9、11、13和 17号外显子以及PDGFRA基因第12和18号外显子。《中国GIST诊治专家共识(2017版)》推荐疑难病例、拟行靶向治疗(包括术前治疗、辅助治疗和晚期GIST靶向治疗)、野生型、继发耐药GIST病人行常规基因检测。笔者认为对有条件的野生型和耐药病人可考虑二代测序。近年来随着对GIST研究的不断深入，在既往定义的“野生型”GIST中发现了一些新的致病基因突变类型，因此“野生型”GIST可能并非真正的野生型，通过二代测序可能发现其潜在基因突变有助于制定后续治疗方案。而对继发耐药型GIST，部分病人可通过二代测序检测到潜在有效的治疗靶点，为治疗提供更多选择。

(三)规范靶向治疗方案

十余年来，GIST病人生存时间显著延长，靶向药物在GIST治疗中取得的巨大成功是关键，但只有规范的方案才可使病人充分获益。目前国内专家共识建议胃来源中危GIST病人辅助治疗至少1年，非胃来源中危GIST及所有高危GIST病人辅助治疗至少3年，而复发转移/不可切除的晚期病人应持续服药。但部分基层医院医师对GIST认识不足，并未指导病人规范服药。此外足够的药物剂量也是保证疗效的重要前提。IM辅助治疗及晚期一线治疗常规剂量均为400 mg/d，但需指出的是GIST基因突变类型与其对IM敏感性相关，需结合基因突变制定治疗方案。c-KITexon 9 突变的晚期GIST可能需要接受600 mg/d或800 mg/d更高剂量的IM治疗，但目前尚无证据支持exon 9突变的辅助治疗病人需服用高剂量IM。此外，PDGFRAexon 18 D842V突变对IM原发耐药，这部分病人可考虑使用阿伐普利尼(Avapritinib)。

四、随访及病人教育

(一)随访

规范的随访是提高疗效的重要举措。《中国胃肠间质瘤诊断治疗共识(2017版)》推荐对晚期病人每3个月复查一次；对中、高危病人术后3年内每3个月复查，然后每6个月1次，直至5年；5年后每年随访1次；对低危病人，每6 个月进行随访复查，持续5 年。腹膜和肝脏是GIST最常见转移部位，因此腹、盆腔增强CT或MRI应为常规复查项目。但从全程化管理的角度出发，对GIST病人的随访不应仅仅关注于病人的危险度分级，还应综合考虑病人肿瘤特性、基因突变类型等因素。如病人手术未达到完整切除或术中发生肿瘤破裂，则应高度警惕其复发转移可能。对服用IM靶向治疗的病人，需要注意c-KITexon 9突变及c-KITexon 11 缺失突变特别是557～558缺失的GIST病人对IM相对不敏感。而对依从性差、拒绝接受IM辅助治疗的病人更应警惕其复发风险。同时根据本中心经验，GIST复发转移多于术后1～2年内发生[19]，因此在此阶段可适当缩短随访间隔期。

随访期间除关注疾病本身外，应重视病人第二肿瘤的筛查与靶向治疗相关不良反应的管理。一项基于美国SEER数据库的研究显示GIST病人发生肺癌等其他肿瘤风险较正常健康人群高[20]，因此随访过程中需警惕病人其他症状，可依据病人个体高危因素进行胸部CT等其他检查。GIST靶向治疗相关不良反应不仅影响病人生活质量、还可能导致病人服药依从性下降影响药物疗效。因此酪氨酸激酶抑制剂(TKI)相关不良反应的处理不容忽视。水肿、消化道反应、皮疹、白细胞减少及手足皮肤反应是TKI最常见的不良反应，多为1～2级，经过对症处理后通常可缓解，且随着服药时间延长，不良反应往往会逐渐减轻。而对3～4级较严重不良反应可考虑减量或停药，待症状减轻后再恢复治疗。

(二)血药浓度检测

有条件的中心还应开展IM血药浓度检测以更好地评估IM疗效，规避不良反应，制定个体化给药方案。既往研究显示晚期GIST病人若IM血药浓度低于1 100 μg/L，其预后相对较差，表明晚期GIST疗效与IM血药浓度相关。但目前GIST完整切除术后IM辅助治疗的有效血药浓度尚存争议。本中心研究显示辅助治疗血药浓度低于1 100 μg/L的高危GIST病人预后与高血药浓度高危病人并无显著差异，提示1 100 μg/L可能并不适于作为辅助治疗病人血药浓度参考标准，但结论仍需多中心更长期随访的研究进一步证实[21]。此外，研究报道白细胞减少等不良反应与血药浓度相关[22]。综上，对辅助治疗GIST病人，血药浓度检测的主要意义在于参考血药浓度处理不良反应，而对于疗效预测可能并无显著参考价值。

(三)教育

GIST病人往往需要长期服用靶向药物并随诊复查，因此服药及复查依从性对预后有重要影响。为了让病人能更好地了解疾病，理解服用靶向药物和按时复查的必要性，需重视GIST病人教育。病人教育应该贯穿整个全程化管理过程，利用专病门诊、微信、科普书籍及患教会等多种手段和渠道，提高病人对GIST的认识，增加对医师的信任，提高其依从性。此外，医学人文关怀也是病人教育的重要部分。GIST病人长期服用靶向药物，面临各种不良反应及较重的经济负担，同时也处于复发转移的阴影中，常常会产生不安与焦虑等心理问题。GIST专病医师不仅需要治疗疾病，还需要安慰帮助病人，解除病人的心理隐患，增强病人战胜疾病的信心。

五、结语

近20年来GIST诊疗水平的不断突破令人瞩目，极大地改善了GIST病人的预后。但我国各地医疗资源存在较大差距，欠发达地区GIST诊疗水平有待提高。建立并推广全程化管理的理念，可推动国内GIST诊疗规范化，并进一步改善GIST病人预后。