八珍颗粒治疗抗结核药相关性白细胞减少的临床研究

胡雪 甄利波

[摘要] 目的 探讨八珍颗粒治疗抗结核药相关性白细胞减少的临床疗效及安全性。 方法 选择肺结核患者288例，根据随机数字表法分為试验组与对照组，每组各144例。两组患者均给予正规抗结核治疗。此外，试验组患者予以八珍颗粒口服，1包/次，2次/d;对照组患者予以安慰剂口服，1包/次，2次/d。治疗4周后比较两组患者的升白疗效、外周血白细胞计数、T细胞亚群指标、生活质量评分，并进行安全性评价。 结果 两组患者治疗4周后的升白疗效比较，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗2周及治疗4周后，试验组患者的外周血白细胞计数均高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗4周后试验组患者的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗4周后两组患者的KPS评分均较治疗前升高，且试验组高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。两组患者治疗前后安全性指标及不良反应比较，差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 八珍颗粒治疗抗结核药相关性白细胞减少升白效果明显，外周血白细胞计数增高，T细胞亚群改善，可患者生活质量提高，值得临床推广。

[关键词] 八珍颗粒;结核;白细胞减少;T细胞亚群;细胞免疫

[中图分类号] R521.9          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2020）29-0110-04

[Abstract] Objective To explore the clinical efficacy and safety of Bazhen Granules in the treatment of anti-tuberculosis drug-related leukopenia. Methods A total of 288 patients with pulmonary tuberculosis were selected and divided into experimental group and control group according to the random number table method， with 144 cases in each group. Both groups of patients were given regular anti-tuberculosis treatment. In addition， patients in the experimental group were given Bazhen Granules orally， 1 pack per dose for 2 doses/day; patients in the control group were given placebo orally， 1 pack/dose for 2 doses/day. After 4 weeks of treatment， the effect of white blood cell increase， peripheral white blood cell count， T cell subset index， and quality of life score were compared between the two groups， and safety evaluation was carried out. Results The difference in the effect of white blood cell increase after 4 weeks of treatment was statistically significant between the two groups of patients（P<0.05）. After 2 weeks of treatment and 4 weeks of treatment， the peripheral blood leukocyte counts in the experimental group were higher than those in the control group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. After 4 weeks of treatment， the CD3+， CD4+， CD4+/CD8+ in the experimental group were higher than those in the control group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. After 4 weeks of treatment， the KPS scores in the two groups were higher than those before treatment， and the experimental group was higher than the control group. The difference was statistically significant（P<0.05）. There were no statistically significant differences in safety indicators and adverse reactions between the two groups before and after treatment（P>0.05）. Conclusion Bazhen Granules in the treatment of anti-tuberculosis drug-related leukopenia have significant effects on increasing white blood cell， increasing peripheral white blood cell count， improving T cell subset， and enhancing patients' quality of life， which is worthy of clinical promotion.

[Key words] Bazhen Granules; Tuberculosis; Leukopenia; T cell subset; Cell-mediated immunity

結核病是由结核杆菌感染引起的传染性疾病，对患者生活质量产生严重影响，也对公共卫生安全带来了极大负担[1]。患者一旦确诊为结核，需积极进行相关治疗。药物化疗是抗结核治疗的主要手段，在临床上具有明确疗效，能够显著改善结核患者的生活质量，减轻其家庭负担。但与此同时，抗结核药物常带来一些不良反应，以肝脏毒性、胃肠道反应、神经炎等较为常见，而血液系统相关的不良反应易被忽视。研究显示，患者使用抗结核药物后容易出现血液系统指标异常，尤其是白细胞减少比较常见[2]。随着近年来中医药领域的不断发展，中成药制剂以其使用方便、疗效稳定、不良反应少等优势逐渐被广泛接受。本研究采用随机对照试验探讨八珍颗粒治疗抗结核药相关性白细胞减少的临床疗效与安全性，期望能够为中成药在临床中的应用提供依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2018年1月～2019年1月于浙江省中西医结合医院结核科就诊的肺结核患者288例，根据随机数字表法分为试验组与对照组，每组各144例。其中试验组中，男75例，女69例，年龄28～65岁，平均（39.27±10.36）岁，病程19～56 d，平均（31.51±9.23）d;对照组中，男73例，女71例，年龄29～64岁，平均（38.81±10.12）岁，病程21～53 d，平均（29.68±9.01）d。两组患者的性别、年龄、病程等一般资料资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

诊断标准：（1）肺结核诊断参照2017年中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会制定的诊断标准[3];（2）白细胞减少症诊断标准[4]：外周血白细胞计数（成人）<4.0×109/L。

纳入标准：（1）符合肺结核诊断标准者;（2）经抗结核药物治疗后出现白细胞减少者;（3）年龄18～65岁，男女不限;（4）预计生存期超过6个月;（5）生活质量Karnofdky 评分≥60分;（6）血清肌酐（Cr）<133 μmol/L;（7）患者及家属签署知情同意书。

排除标准：（1）多器官结核者;（2）妊娠或哺乳期妇女，认知功能障碍者;（3）肝肾功能不全者;（4）对研究药物过敏者;（5）合并血液系统疾病、自身免疫性疾病、恶性肿瘤等可能影响研究评估的疾病。

剔除标准：（1）不符合纳入标准而被误纳入者;（2）不严格执行本实验方案者;（3）擅自使用影响本实验研究效果评价的药物者;（4）依从性差者。

脱落标准：患者因各种原因拒绝完成或主动退出者;随访电话或者地点更换导致失访者。

1.2 方法

两组患者均给予正规抗结核治疗，方案为2异烟肼（H）利福平（R）吡嗪酰胺（Z）乙胺丁醇（E）/4异烟肼（H）利福平（R）。

试验组患者在基础抗结核治疗的基础上，予以八珍颗粒（宁波立华制药有限公司，国药准字：Z33020294， 3.5 g/包），口服，1包/次，2次/d，与抗结核药同时口服，4周为1个疗程。

对照组患者在基础抗结核治疗的基础上，予以安慰剂（安慰剂为无活性成分的八珍颗粒的辅料，颗粒的色泽、外形和八珍汤颗粒不能识别），口服，1包/次，2次/d，与抗结核药同时口服，4周为1个疗程。

患者在试验期间不允许使用影响血细胞数量的药物[如泼尼松、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、血小板生成因子（TPO）、白细胞介素2（IL-2）等]。如病情加重，需应用上述药物，则该例患者试验终止，按无效评价疗效。

1.3 观察指标及评价标准

1.3.1 升白疗效判定  参照文献[5]制订升白疗效判定标准。（1）显效：治疗4周后白细胞计数上升至4.0×109/L以上。（2）有效：治疗4周后白细胞计数上升至3.0×109/L以上或上升幅度>0.5×109/L。（3）无效：治疗4周后白细胞计数无明显变化或降低。

1.3.2 白细胞计数  两组患者于治疗前、治疗2周后、治疗4周后分别于晨起空腹状态下采血，检测血常规，比较两组患者各时间点的白细胞计数水平。

1.3.3 T细胞亚群测定  分别于治疗前及治疗4周后空腹采集静脉血，采用流式细胞术检测T淋巴细胞亚群，在流式细胞检测管底部加入100 μL的乙二胺四乙酸抗凝血和单克隆荧光抗体，充分混匀，保持常温并避光15 min，裂解红细胞。加入PBS缓冲液，离心，去上清液，加入固定液300 μL重悬细胞，BD-FACBCalibur流式细胞仪检测，比较两组患者的CD3+、CD4+、CD8+与CD4+/CD8+。

1.3.4  生活质量评分  患者治疗前及治疗4周后进行Kanorfsky评分（Karnofsky performance status，KPS）[6]，以评价患者生活质量。KPS总分0～100分，每10分为一个等级，分数越高表明生活质量越高。

1.3.5  安全性评价  除血常规外，检测患者小便常规、大便常规、肝肾功能、电解质、心电图，观察有无异常。观察并记录患者出现的与研究相关的不良反应，必要时及时予以针对性处理。

1.4  统计学方法

采用SPSS22.0统计学软件进行数据处理，计量资料以（x±s）表示，采用t检验或单因素方差分析;计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验;等级资料以[n（%）]表示，采用Mann Whitney U检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者升白疗效比较

两组患者治疗4周后升白疗效比较，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2 两组外周血白细胞计数比较

两组患者治疗前外周血白细胞计数比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗2周及治疗4周后，试验组患者的外周血白细胞计数均高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3 两组患者T细胞亚群比较

两组患者治疗前T细胞亚群比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗4周后试验组患者的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.4 两组患者KPS评分比较

两组患者治疗前KPS评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗4周后两组患者的KPS评分均较治疗前升高，差异有统计学意义（P<0.05）;治疗4周后试验组患者的KPS评分高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。

2.5 安全性评价

两组患者治疗前后小便常规、大便常规、肝肾功能、电解质、心电图进行比较，差异无统计学意义（P>0.05）。试验组患者治疗过程中出现1例头晕，2例腹泻;对照组患者治疗过程中出现1例头晕，1例反胃，1例腹泻;两组患者不良反应比较，差异无统计学意义（P>0.05），且均经对症处理后症状改善。

3 讨论

结核杆菌感染機体后，可累及多个脏器，其中以肺部受累最为常见，称为肺结核，以咳嗽、咯血、潮热，盗汗为主要临床表现[7]。结核病不仅严重影响患者自身的生活质量，亦对其家属及接触人群具有感染风险，严重威胁着公共卫生安全。抗结核治疗主要以药物化疗为主，异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺联合用药为肺结核治疗的经典方案，广泛应用于肺结核患者的治疗中[8]。联合用药在增强抗结核疗效的同时，也带来了一定的不良反应[9]。研究显示，抗结核治疗后血液系统不良反应的发生率占所有不良反应的3.3%～10.0%，以白细胞减少最为常见，其病理机制主要为化疗产生的骨髓抑制[10]。患者白细胞减少后，机体的防御能力下降，容易造成结核久治不愈甚至多脏器反复感染，严重影响患者预后。而近年来中医药在治疗结核病中发挥着重要作用，从中医角度寻求一种能够降低抗结核药相关性白细胞减少的治疗手段尤为重要。

结核病在中医学中属于“肺痨”，抗结核药相关性白细胞减少可归属于“虚劳”范畴。肺痨患者先天禀赋不足，感染痨虫后元气更虚。久服抗结核药物损伤脾胃，胃失受纳，脾失运化，气血生化不足，则气血两虚。本病病位在脾，属气血两虚，治宜益气补血。本研究所用八珍颗粒即为益气补血之中成药，由熟地黄、当归、党参、白术、白芍、茯苓、川芎、甘草组成，具有便捷价廉、疗效稳定、易于保存、不良反应小等优势。现代药理研究发现，熟地黄、当归、党参、白术、白芍、茯苓等中药成分能够促进骨髓造血干细胞的增殖与分化，升高外周血白细胞，且能够调节机体免疫功能，增强抗炎与抗氧化等功能[11-16]。

本研究将结核患者分为试验组与对照组，结果显示，采用八珍颗粒联合抗结核药物治疗抗结核药相关性白细胞减少，能够提高患者的升白疗效，增加外周血白细胞计数。结核杆菌侵入人体后，患者是否发病及病情轻重，不仅依赖于结核杆菌的数量与毒力，更为重要的是患者机体的免疫状态，尤其是细胞免疫功能[17-18]。T淋巴细胞是反映机体细胞免疫功能状态的重要细胞，其中CD3+、CD4+与CD8+是T细胞亚群中的重要组成部分[19]。CD3+表示总T淋巴细胞，反映参与免疫应答的免疫活性细胞功能;CD4+为辅助T细胞，可促进B细胞分泌抗体;CD8+为抑制性T细胞，含量越高则免疫抑制越明显;而CD4+/CD8+比值越高，反映机体免疫功能越强[20-21]。本研究结果显示，使用八珍颗粒后，患者的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于对照组及同组治疗前，提示八珍颗粒能够改善患者的T淋巴细胞免疫功能。KPS评分是反映患者生活质量的重要评价指标，评分越高证明生活质量越好。本研究结果显示，治疗4周后两组患者的KPS评分均较治疗前升高，而试验组患者的KPS评分更高，说明经肺结核药物治疗后，患者结核相对控制，生活治疗均有所改善，而使用八珍颗粒治疗后，患者免疫功能升高，白细胞明显恢复，患者生活质量提高。

综上所述，八珍颗粒治疗抗结核药相关性白细胞减少升白效果明显，外周血白细胞计数增高，T细胞亚群改善，患者生活质量提高，值得临床推广。

[参考文献]

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[2] 蒋博峰，马晨晨，陈阳贵，等.抗结核药物不良反应发生率及其影响因素分析[J].中华疾病控制杂志，2017，21（2）：160-163.

[3] 中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会.肺结核诊断标准（WS288-2017）[J].新发传染病电子杂志，2018， 3（1）：59-61.

[4] 刘丁瑗，罗虎，周向东.抗结核药物不良反应的临床分析及白细胞下降治疗效果评价[J].重庆医学，2017，46（16）：2206-2208.

[5] 李昊，杨慧萍，鲁小青，等.升白合剂治疗白细胞减少症的临床研究[J].中华中医药杂志，2017，32（2）：466-469.

[6] 陈敏，薄丽艳，王琰，等.支气管镜介入技术治疗结核性瘢痕性中心气道狭窄的对照研究[J].国际呼吸杂志，2017，37（8）：590-594.

[7] 中华医学会结核病学分会.肺结核诊断和治疗指南[J].中国实用乡村医生杂志，2013，20（2）：70-74.