甘草酸单铵半胱氨酸氯化钠注射液治疗儿童肝损伤的真实世界研究

李文辉 唐洪侠 贾彬 崔玲 马慧轩 李颖佳 冉冀娜

[摘要] 目的 通過对甘草酸单铵半胱氨酸氯化钠注射液用药情况进行真实世界研究分析，了解其在肝损伤患儿中的临床用药特征、有效性和安全性。 方法 以2018年1月～2019年7月河北省儿童医院感染消化科电子病历为数据来源，以连续3 d以上处方使用甘草酸单铵半胱氨酸氯化钠注射液治疗肝损伤的0～14岁患儿为研究对象，对患儿基线资料、入院诊断、临床用药信息、临床治疗的有效性和安全性等进行分析。 结果 共155例患儿符合本研究的纳入排除标准并用于分析，其中3岁及以下儿童占64.52%，患儿年龄中位数为1岁8个月（1个月1天～14岁）;甘草酸单铵半胱氨酸氯化钠注射液临床多用于感染性疾病引起肝损伤的治疗;临床使用时常联用抗病毒药物或其他药物;57.42%的患儿单次用药剂量为>50～100 mL;57.42%的患儿用药疗程为8～14 d。本研究中患儿用药治疗的总有效率为93.55%，未发现不良反应。 结论 甘草酸单铵半胱氨酸氯化钠注射液治疗0～14岁的肝损伤儿童临床疗效高，且用药安全。

[关键词] 肝损伤;临床用药特征;有效性;安全性;真实世界研究;甘草酸单铵半胱氨酸氯化钠注射液

[中图分类号] R575.5          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2020）28-0121-04

A real-world study on the treatment of liver injury in children with monoammonium glycyrrhizinate and cysteine and sodium chloride injection

LI Wenhui1   TANG Hongxia2   JIA Bin1   CUI Ling1   MA Huixuan1   LI Yingjia1   RAN Ji'na1

1.Department of Infectious Diseases and Gastroenterology， Hebei Children's Hospital affiliated to Hebei Medical University， Shijiazhuang   050030， China; 2.Department of Neurology， Hebei Children's Hospital affiliated to Hebei Medical University， Shijiazhuang   050030， China

[Abstract] Objective To analyze the real-world study of medication of monoammonium glycyrrhizinate and cysteine and sodium chloride injection， and to understand its clinical medication characteristics， effectiveness and safety in the children with liver injury. Methods From January 2018 to July 2019， the electronic medical records （EMRs） of the Department of Infectious Diseases and Gastroenterology in Hebei Children's Hospital were taken as data sources， and the children aged 0 to 14 who had suffered liver injury and been treated with monoammonium glycyrrhizinate and cysteine and sodium chloride injection for more than 3 consecutive days were taken as the subjects of research. The baseline data， admission diagnosis， clinical medication information， effectiveness and safety of clinical treatment of the patients were analyzed. Results A total of 155 patients met the inclusion and exclusion criteria of this study and were used for analysis. Among them， the children under 3 years old accounted for 64.52%， and the median age of the children was 1 year and 8 months（from 1 month and 1 d to 14 years old）. Monoammonium glycyrrhizinate and cysteine and sodium chloride injection was mostly used in the treatment of liver injury caused by infectious diseases. In clinical use， it was often combined with antiviral drugs or other drugs. The single dose of 57.42% patients was >50-100 mL; 57.42% patients were treated for 8 to 14 d. In this study， the total effective rate of medication for the patients was 93.55%， and no adverse reactions were found. Conclusion Monoammonium glycyrrhizinate and cysteine and sodium chloride injection has high clinical efficacy and sound medication safety in treating the children with liver injury aged 0 to 14.

[Key words] Liver injury; Clinical medication characteristics; Validity; Safety; The real-world study; Monoammonium glycyrrhizinate and cysteine and sodium chloride injection

甘草酸單铵半胱氨酸是由甘草酸单铵和盐酸半胱氨酸组成的复方制剂。其中，甘草酸类成分针对炎症通路，广泛抑制各种病因介导的相关炎症反应，减轻肝脏的病理学损害，改善受损的肝细胞功能[1]。半胱氨酸可直接通过巯基发挥抗氧化的作用，此外半胱氨酸还是组成谷胱甘肽的重要成分，能够发挥解毒作用[2]。甘草酸单铵半胱氨酸的适用人群包括成人、儿童和老年人，既往20例10～14岁大龄儿童肝病的临床试验表明其总有效率为100%，且未出现不良反应[3]。该药上市确定的儿童用药方案依据国际惯例与大龄儿童相同，单次用药剂量推荐为100～250 mL[4]。鉴于该药在大龄儿童肝损伤患儿中已得到广泛应用，且我国现阶段保肝抗炎类甘草酸注射液尚无适用于低龄儿童的药物，因此收集上市后甘草酸单铵半胱氨酸真实世界研究中包括低龄儿童在内的不同年龄段儿童用药数据进行证据分析，评价甘草酸单铵半胱氨酸在上市后临床实践中的获益风险，为儿童应用此药物提供参考。

本研究总结2018年1月～2019年7月河北省儿童医院感染消化科连续处方甘草酸单铵半胱氨酸氯化钠注射液（商品名：回能R）治疗肝损伤患儿的临床资料，结合真实世界研究进行分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2018年1月～2019年7月于河北省儿童医院感染消化科连续处方使用甘草酸单铵半胱氨酸氯化钠注射液（商品名：回能R，弘和制药有限公司，国药准字：H20058905）的住院患儿为研究对象。纳入标准：（1）年龄≤14岁;（2）实验室检查转氨酶升高，诊断为肝功能异常;（3）使用甘草酸单铵半胱氨酸≥3 d。排除标准：（1）接受研究药物治疗前后肝功能疗效指标检测数据缺失;（2）治疗前总胆红素>2 ULN;（3）合并使用其他与研究药物相同机制的药物。共收集住院患儿194例的临床资料，其中155例患儿病历纳入本研究。本研究已通过河北省儿童医院医学伦理委员会审批（2019038）。

1.2 评价指标

1.2.1 临床疗效评价  为评价用药有效性，将肝功能指标的变化离散为分类变量：（1）显效：治疗前异常的肝功能指标（ALT、AST）全部恢复正常;（2）有效：治疗前异常的肝功能指标（ALT、AST）虽未全部恢复正常，但至少有1个指标与ULN的差值减小≥50%;（3）无效：治疗前异常的肝功能指标（ALT、AST）无明显变化或恢复程度未达到显效和有效标准[5-6]。总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.2.2 不良反应评价  收集并分析患儿血常规、尿常规、肾功能、心电图和血清电解质临床数据，统计住院期间不良事件的发生情况。

1.2.3 检测指标  本研究通过患儿的血清谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）2个指标在治疗前后的变化来综合评价肝功能的变化。定义患儿用药前3 d内最后1次指标为治疗前指标值，定义停药后3 d内的最早1次指标值为治疗后指标值。ALT、AST指标使用美国贝克曼-库尔特有限公司DX-800型全自动生化分析仪检测。

1.3 统计学方法

数据应用SPSS20.0统计学软件进行分析，非正态分布的计量资料用M（QL，QU）表示，采用秩和检验;正态分布的计量资料用（x±s）表示，采用t检验;计数资料用[n（%）]表示，采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患儿一般资料

共纳入155例符合本研究纳入排除标准的患儿资料，包括男89例，女66例，男女性别比为1∶0.74;患儿年龄中位数为1岁8个月（1个月1天～14岁）;≤3岁的患儿占总人数64.52%;患儿体重中位数为12 kg;患儿入院ALT水平中位数185（41，1284）U/L，AST水平中位数118（13，1497）U/L;患儿入院血清钠离子水平为（137.05±3.58） mmol/L，血清钾离子水平为（4.45±0.68） mmol/L，其中入院时Na+异常患儿22例，K+异常患儿22例。见表1。

2.2临床用药特征

2.2.1 入院疾病情况  本研究155例患儿中，入院疾病以感染性疾病引起的肝损伤居多（144例），遗传代谢性疾病引起的肝损伤1例，另外还包含皮疹、荨麻疹、皮炎、湿疹等引起的肝损伤共10例。见表2。

2.2.2 不同用药时间分布  患儿平均用药疗程中位数为9 d（4～26 d），其中连续用药8～14 d的患儿最多，占总人数的57.42%，用药≤7 d和用药≥15 d的患儿分别占30.97%和10.97%。见表2。

2.2.3 甘草酸单铵半胱氨酸的临床用药特征  单独接受甘草酸单铵半胱氨酸治疗的患儿23例（14.84%），合并其他用药132例（85.16%）;对联用药物的药理作用分布进行统计，结果显示，17.42%（27/155）的患儿在接受甘草酸单铵半胱氨酸治疗同时联用更昔洛韦、阿昔洛韦等抗病毒类药物。见表2。

2.2.4 不同年龄的用药剂量分布频次  单次用药剂量数值范围30～100 mL，主要集中于30 mL（29例），50 mL（35例），100 mL（78例）。对患儿进行年龄分层后分析其用药剂量，1岁及以下患儿单次用药剂量多为30～50 mL;1岁以上患儿单次用药剂量以>50～100 mL为主。见表3。

2.3 用药有效性评价

2.3.1 患儿入院前后肝功能指标变化  对接受甘草酸单铵半胱氨酸治疗后患儿的肝功能指标进行分析，结果显示患儿血清ALT、AST水平在治療后均明显下降。血清ALT水平从治疗前的185（41，1284）U/L下降至60（11，1185）U/L;AST水平从治疗前的118（13，1497）U/L下降至42（17，1045）U/L。见表4。

2.3.2 甘草酸单铵半胱氨酸的临床疗效  对甘草酸单铵半胱氨酸临床疗效进行分析，结果显示其治疗肝损伤患儿的总有效率为93.55%（145/155），其中显效患儿100例（64.52%），有效患儿45例（29.03%），无效患儿10例（6.45%）。见表5。

2.3.3 不同患儿年龄分层后不同剂量总有效率比较  对患儿进行年龄分层后比较不同剂量下的总有效率，结果显示1岁及以下患儿用药剂量30～50 mL的总有效率为92.42%，用药剂量>50～100 mL的总有效率为100%;1～3岁患儿用药剂量30～50 mL和>50～100 mL的总有效率分别为88.89%、89.66%;3岁以上患儿用药剂量主要为>50～100 mL，治疗总有效率为96.08%。见表6。

2.4 用药安全性

全部患儿血常规、尿常规、肾功能检测结果均显示正常，血压升高发生率为0，不良事件发生率为0。本研究中患儿用药未增加低钾血症、水钠潴留的风险。

3 讨论

甘草酸单铵半胱氨酸氯化钠注射液具有抗肝中毒、降低转氨酶、恢复肝细胞功能的作用[4]，主要用于各类原因引起的肝损伤肝病治疗。既往文献中该类药物主要应用于病毒性肝炎[5]或药物性肝损伤[6]，且主要针对成人患者，对儿童临床用药的研究较少[3，7]。本研究发现，临床使用该药的患儿中64.52%≤3岁，该药主要用于治疗感染性疾病引起的肝损伤，多数患儿用药疗程为8～14 d（57.42%），最长为26 d。本研究中未发现不良事件，总有效率为93.55%，说明该药对包括低龄儿童在内的不同年龄段儿童均安全有效。

本研究纳入群体主要为3岁及以下患儿（64.52%），合并用药人群比例占85.16%，研究未提示不良反应，但3岁以下患儿对不良反应主诉困难。本研究发现儿童临床使用该药物时有30、40、50、60、70、75、80、100 mL共8个单次用药剂量，说明临床实践中针对儿童以减量用药为原则，但剂量选择较为粗放，有待根据临床数据进行更精准的剂量推荐。为探讨患儿用药剂量是否合理，本研究对患儿年龄分层后进行不同剂量下总有效率比较，发现针对1岁及以下儿童，单次用药剂量为>50～100 mL的治疗总有效率为100%，高于单次用药剂量30～50 mL的总有效率，但这一结论需要基于更大样本量的研究结果来支持;>1～3岁患儿的单次用药剂量为>50～100 mL时，总有效率为89.66%，高于单次用药剂量30～50 mL的总有效率。3岁以上患儿的单次用药剂量在>50～100 mL时，总有效率可以达到96.08%。在考虑到用药安全性和治疗总有效率时，建议临床上针对1岁及以下患儿的单次用药剂量为30～50 mL，>1～14岁患儿的单次用药剂量为>50～100 mL，可能更为合理。

本研究用药无效的10例患儿中，有4例患儿ALT、AST两项指标中至少1项的基线值≥4倍ULN，说明肝功能受损严重。从研究类型看，本研究是真实世界研究，其本质决定了患儿疾病状况、用药方案、治疗情况等更为复杂，治疗总有效性反映的也是真实临床环境下对更为复杂的患儿疾病状况的治疗效果，与临床实际情况更相符[8-9]，其结果外推性更好。据文献报道，长期使用甘草酸类制剂时，可能会出现高血压、低血钾、水钠潴留等情况[10-15]，本研究结果表明，甘草酸单铵半胱氨酸氯化钠注射液在0～14岁儿童人群中安全性良好，使用期间未发生伪醛固酮症。

综上所述，甘草酸单铵半胱氨酸氯化钠注射液治疗0～14岁的肝损伤儿童临床疗效高，且用药安全。

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（收稿日期：2020-05-25）