非小细胞肺癌的分子靶向治疗研究进展

张开明

【中图分类号】R734.2 【文献标识码】B 【文章编号】2095-6851（2020）11--01

1 非小细胞肺癌常见驱动基因分析

1.1 EGFR突变及其抑制剂EGFR-TKIs。携带EGFR突变的患者使用EGFR-TKI类药物效果显著。例如，第一代EGFR-TKI类药物为吉非替尼和厄洛替尼（Erlotinib），臨床研究显示吉非替尼组疗效明显优于传统卡铂或卡铂+紫杉醇联合化疗组。第二代EGFR-TKI药物为阿法替尼（Afatinib）和达可替尼（Dacomitinib），阿法替尼疗效较吉非替尼有所提高[无进展生存期（PFS）：11个月vs10.9个月]，且对罕见突变类型（G719X、L861Q、S768I）患者作用明显;而达可替尼效果优于吉非替尼（PFS：14.7个月vs9.2个月），但有较明显的皮肤、胃肠道毒性副作用;第三代EGFR-TKI药物奥希替尼（Osimertinib）也较一线药物吉非替尼或厄洛替尼表现出优异疗效（PFS：18.9个月vs10.2个月），且明显降低脑转移率，尤其对EGFR基因20号外显子T790M突变而导致第一代EGFR-TKI耐药的患者成效显著。

1.2 ALK抑制剂。在不同分期的NSCLC患者中ALK基因融合不一致，早期患者阳性率为2.4%～8.6%，晚期阳性率为8.7%～9.0%。①代表药物克唑替尼（Crizotinib），Cr-izotinib为口服ALK抑制剂，能够选择性竞争腺嘌呤核苷三磷酸，阻断激酶蛋白，抑制肿瘤细胞增殖，诱导其凋亡。在一项随机临床研究中，分组进行Crizotinib治疗和培美曲塞化疗，结果显示，经Crizotinib治疗的患者ORR显著高于培美曲塞组，Crizotinib治疗组的中位PFS延长4.7个月。Crizotinib治疗能明显缓解患者临床症状，改善生活质量。ALK阳性的患者在治疗一段时间后易出现耐药。②代表药物劳拉替尼。劳拉替尼治疗耐药的ALK阳性NSCLC患者的ORR为69%;治疗既往接受过ALK抑制剂治疗的ALK阳性患者ORR为33%;治疗既往接受过2种或2种以上ALK抑制剂治疗的ALK阳性患者ORR为39%。目前认为，劳拉替尼治疗一代ALK耐药的疗效良好，但国内外尚无一线治疗数据报道。劳拉替尼因具有脑渗透特性，可使有中枢神经系统转移的晚期NSCLC患者获益。

2 非小细胞肺癌联合靶向治疗应用

2.1 单靶点药物的应用。非小细胞肺癌的耐药机制主要包括：“T790M突变、MET扩增、HER2扩增、RAS突变、PTEN下调、CRKL扩增、HGF高表达、FAS-NFkappaB路径激活、上皮间质转化、小细胞转化等”。其中T790M突变是导致发生耐药的主要原因，EGFR-T790M突变是指EGFR20外显子中的第790个氨基酸发生基因突变，从原来的苏氨酸突变为甲硫氨酸，由于甲硫氨酸较苏氨酸具有更大的空间占位，从而导致EGFR-TKIs不能对EGFR活化进行阻断，从而产生耐药性。针对耐药性问题，WZ4002、CO1686以及AZD9291等第三代EGFR-TKIs均属于不可逆突变特异性药物，对EGFR-T790M和EGFR敏感突变均具有良好的抑制作用。相关研究表明，对于采用EDFR-TKIs治疗无效病情发生进展的晚期非小细胞肺癌患者采用AZD9291进行治疗，客观应答率为71%，并且具有较低的不良事件发生率。但是也有研究表明EGFR20外显子突变能够促使第三代EGFR-TKIs发生获得性耐药。Eberlein等通过开展体外实验发现采用AZD9291联合司美替尼对非小细胞肺癌患者进行治疗可以有效避免以及延缓耐药性的发生。

2.2 多靶点药物的应用。索拉非尼属于小分子TKIs，能够同时对RAF激酶、FLT3、c-KIT、VEGFR2/3等进行抑制。Blumenschein等采用索拉非尼对52例难治性非小细胞肺癌患者进行治疗，结果显示51例患者的疗效评价为SD，并且不良反应较少。这表明对于晚期非小细胞肺癌患者采用索拉非尼进行治疗具有较好的治疗效果。舒尼替尼是一种全新的小分子TKIs，可以对RT、c-KIT、Flt3、PDGFR-α/β、VEGFR1/2/3等受体进行阻断。Novello等采用舒尼替尼对47例采用化疗无效的晚期非小细胞肺癌患者进行治疗，结果显示有11例患者病情稳定，无进展生存期和中位生存期分别为11.9周和37.1周，这表明采用舒尼替尼可以对非小细胞肺癌的生长进行抑制。西地尼布能够同时对FGFR1/4、c-KIT、PDGFR和VEGFR1/2/3等靶点进行抑制，因此口服西地尼布能够对非小细胞肺癌肿瘤细胞的生长进行抑制。

结语：靶向治疗药物具有安全、显效和使用方便等特点，不同治疗方法各具优缺点，多靶点联合治疗灵活应用于临床成为未来NSCLC治疗的发展方向。综合考虑患者病情、各项指标变化以及机体的耐受性，采用针对性的治疗方案，达到疗效最大化，不良反应最小化，从而提高临床治疗效果，延长患者生存时间，改善其生活质量。

参考文献

中华人民共和国国家卫生健康委员会.新型抗肿瘤药物临床使用指导原则（2018年版）[S].国卫办医函（2019）821号.

Guan，Sheng，Guo，etal.Cost-EffectivenessofAlec?tinibforPatientswithUntreatedALK-PositiveNon-SmallCellLungCancerinChina[J].AdvTher，2019，36（5）：1114-1125.