单核细胞在冠状动脉粥样硬化性心脏病中的研究进展

徐 慧，刘 芳

（上海交通大学医学院附属新华医院老年科，上海 200092）

提要：尽管社会飞速发展，基础医学、临床医学都有了极大的进步与提高，但心血管疾病作为世界范围内发病率及致死率最高的疾病的地位仍然没有改变。进一步探究冠状动脉粥样硬化的危险因素及发病机制以发现更有效的治疗仍然是目前研究的重点。单核细胞作为粥样硬化过程的始动细胞，不仅参与其炎症启动，而且与斑块破裂、心肌重构等整个粥样硬化过程密切相关。学习总结单核细胞目前的研究进展，以期发现新的思路。

冠状动脉（冠脉）粥样硬化性心脏病（冠心病）是指在冠脉粥样硬化的基础上引起的管腔狭窄或闭塞，从而导致心肌缺血、缺氧引起心脏病发作。目前冠心病的发病机制尚未完全明确，公认的危险因素包括年龄、性别、家族史、原发性高血压（高血压）、高血脂、糖尿病、吸烟等传统危险因素。随着科技的进步及研究的深入，研究发现越来越多的非传统因素如炎性因素、同型半胱氨酸、尿酸等共同作用导致冠心病的发生。炎性因素中的单核细胞在冠心病的发生、发展中的作用举足轻重，其参与冠心病的炎性始动、斑块、血栓形成及破裂、心肌重构的整个过程。

1 单核细胞

单核细胞占体内白细胞总数的3%～8%，是启动自身免疫应答的主要成分并与内源性炎性过程密切相关，其表面存在多种可感知周围环境变化的受体，当机体组织受损或感染时，单核细胞可迅速募集到损伤或感染处并分化为巨噬细胞或树突状细胞发挥作用。根据CD14、CD16的表达，可将单核细胞分为经典型（CD14++CD16-）、中间型（CD14++CD16+）及非经典型（CD14+CD16++）。许多基础研究表明，经典型单核细胞主要起吞噬作用及促炎症因子的产生，非经典型可促进炎症发生并促进血管生成，中间型被认为是粥样硬化的主要参与细胞。在小鼠模型中，主要依据Ly6C的表达情况分为Ly6C high、Ly6C middle、Ly6C low三种亚型。Ly6C high、Ly6C middle主要参与炎症反应，Ly6C low主要负责清除炎症反应后的坏死物质［1］。单核细胞的衍生细胞——巨噬细胞，也可根据其细胞表面抗体的表达分为M1（CD86）和M2（CD206）两种亚型，M1主要分泌与斑块不稳定性有关的炎性因子及蛋白酶，M2主要发挥免疫抗炎及组织修复作用［2］。

2 单核细胞及促进其增多的因素

2.1 脂质胆固醇

脂质胆固醇聚集被普遍认为是血管粥样硬化的始动因素，对单核细胞的影响主要在于影响造血干细胞发挥作用。多个临床前研究表明，与心血管疾病相关的骨髓细胞生成中，高胆固醇血症是促进其生成的一个重要因素。一方面，胆固醇转运体上ABCA1及ABCG1（三磷酸腺苷结合区-ABC）缺失，影响造血干细胞和祖细胞中胆固醇外流，促进单核细胞增多，发挥吞噬作用；另一方面，胆固醇在造血干细胞表面高表达与白细胞介素-3、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）有关的β亚单位，促进白细胞介素-3、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子产生，引起单核细胞增多，而对于其他有胆固醇转运体受体的脂质（高密度脂蛋白、载脂蛋白-A1等）则能够抑制高胆固醇血症引起的骨髓细胞增殖［3］。另外，在信号转导通路层面上，丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）通路上MAP3K8可通过影响单核细胞的凋亡使循环中单核细胞数目保持稳定，当其缺乏时会引起单核细胞增多并促使单核细胞高表达CC趋化因子受体-2（CC chemokine receptor 2，CCR-2），使得炎性细胞在血管狭窄处聚集促进粥样硬化形成［4］。

2.2 压力等精神因素

精神压力是各种急性或慢性疾病的主要调停者。机体为了应对这些压力，促进肾上腺素、儿茶酚胺等激素分泌，产生诸如血管收缩、血压升高等继发改变。髓系祖代细胞也是这些激素的作用靶点。在精神压力或社会性因素的作用下，髓系细胞会减少分泌单核细胞保留因子——CXC趋化因子配体的分泌而促进粥样硬化进程［5］。

睡眠是人生活的重要的一部分，目前普遍认为睡眠不足是心血管疾病的危险因素之一［6］。有动物实验研究认为，充足的睡眠可调整骨髓造血作用，防止粥样硬化进程。被进行睡眠剥夺的小鼠会生成更多的Ly6Chigh型的单核细胞，促进动脉粥样硬化并会减少分泌下视丘分泌素。下视丘分泌素可影响单核细胞集落刺激因子受体调节造血作用，减少单核细胞生成，即通过神经免疫轴将造血系统与粥样硬化联系起来［7］。

3 单核细胞与动脉粥样硬化

动脉粥样硬化过程是胆固醇在动脉管壁上聚集以及炎性反应共同作用的过程，单核细胞是其重要的炎性标志物。单核细胞可从血液循环中募集到受损伤的血管内皮下，并分化为巨噬细胞、树突状细胞，这些细胞的吞噬功能受脂质吸收、TOLL样受体抗体、造血细胞生长因子、细胞活素以及细胞趋化因子调节，并同时产生与动脉粥样硬化斑块启动，形成及破裂有关的促炎症因子、基质金属蛋白酶及氧化应激分子［8］。

3.1 单核细胞、巨噬细胞与动脉粥样硬化

单核细胞作为炎性细胞，寿命短，通常分化为巨噬细胞发挥作用，故而在单核细胞的相关研究中，多与巨噬细胞捆绑研究。

有研究认为，动脉粥样硬化过程可能是个训练免疫过程［9］，刺激因子考虑为氧化低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein，ox-LDL）及脂蛋白a。单核细胞在ox-LDL及脂蛋白a（LPa）的诱导下转化为巨噬细胞［10］，在TOLL样受体、TOLL样受体抗体的介导下通过磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3-K）及MAPK信号转导通路发挥吞噬功能，并产生肿瘤坏死因子-α（TNF-α）及白细胞介素-6等炎症因子重复诱导该过程。经诱导的单核细胞可产生更多的单核细胞趋化蛋白（monocyte chemo⁃tactic protein，MCP）从而促进单核细胞在血管内皮的聚集。除了在促进细胞因子增殖方面，经ox-LDL诱导的巨噬细胞表现出ox-LDL识别受体CD36和SR-A的高表达以及逆向转运胆固醇受体ABCA1、ABCG1低表达状态，从而使巨噬细胞具有更强的脂质吸收能力。以上过程会加速动脉粥样硬化的形成。巨噬细胞的亚型主要分为M1和M2两种。有动物实验研究表明，M1亚型的巨噬细胞会促进粥样硬化进程［11］。目前，巨噬细胞极化的机制研究仍值得进一步探讨研究。

3.2 单核细胞、血小板与动脉粥样硬化

血小板是单核细胞与血管内皮细胞连接的桥梁，能够加速单核细胞在血管内皮下聚集，促进动脉粥样硬化的发生进展［12］。近年来单核细胞-血小板聚集体（MPA）引起关注，血小板表面的P-选择素与单核细胞表面的P-选择素糖蛋白配体-1相结合形成单核细胞-血小板聚集体，有多项研究发现单核细胞-血小板聚集体浓度在冠心病、不稳定性心绞痛、急性心肌梗死等患者中有所升高［13-15］。

4 单核细胞与急性冠状动脉综合征

急性冠脉综合征（acute coronary syndromes，ACS）是由于冠脉斑块破裂或冠脉急性血栓形成引起的心脏病发作。斑块破裂目前普遍认为与薄纤维帽（少量纤维细胞，大量巨噬细胞）和大脂质核心有关［16］。凋亡的巨噬细胞会释放与坏死脂质核心密切相关的脂质及组织因子，单核细胞产生的基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）（MMP-1，-2，-8，-9，）及其他多种溶解酶也促进了斑块不稳定性的发生［17-18］。斑块破裂伴血栓形成导致供给心肌的冠脉血流受阻，引发一系列级联反应，ACS患者的单核细胞及血小板活性标志物及单核细胞来源的微粒都明显增加。有研究表明，急性心肌梗死患者的单核细胞计数要高于稳定性冠心病患者［19］，是冠心病的独立危险因素。单核细胞计数增加与动脉粥样硬化的严重程度，冠脉血流心肌梗死溶栓试验（TIMI）血流分级以及ACS患者的高病死率密切相关［20］。

5 单核细胞与心肌重构

尽管目前ACS患者接受积极的侵入性治疗及药物治疗，但仍有许多患者发展为心力衰竭，这个过程考虑与心肌恢复有关。在心肌修复过程中，氧化应激分子、吞噬细胞、成纤维细胞等聚集，促进血管形成并参与组织修复过程。有研究表明，外周血中单核细胞可能参与急性心肌梗死患者心肌再灌注后的左心室重构的过程，考虑与单核细胞释放多种如白细胞介素-1、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子等促进胶原纤维沉积的细胞因子有关。在小鼠模型中，单核细胞在MCP-1、胰岛素样生长因子-1（IGF-1）的介导下可通过增强心肌收缩力促进心肌重构过程［21］。

单核细胞作为机体固有免疫的重要组成部分，在冠心病的整个过程中的作用举足轻重。与冠心病相关的影响单核细胞增多的因素以及与单核细胞协同发挥作用的因素目前仍处于探索阶段。单核细胞亚型及巨噬细胞亚型与冠心病之间的关联同样值得研究，并有望成为新的治疗靶点。期待更深入的临床研究。