GLP-1受体激动剂在心血管疾病中的相关性研究

韩永魁，申晓彧

山西医科大学 第二临床医学院，太原 030000

1929 年，BARRE等人[1]在研究小肠分泌过程中第一次发现并同时分离出肠源性激素。1986年，有学者[2]在胰高糖素原基因序列的测定以及克隆的过程中，发现了可以通过刺激胰岛素，释放胰高血糖多样肽1(GLP-1)。GLP-1通过人胰高血糖素的基因编码合成，是一种由胰高血糖素原基因通过加工及表达形成的胃肠多肽激素[3]，GLP-1类药物因其具有较为少见的低血糖等不良反应，而被临床医生广泛地应用于治疗糖尿病患者。此外，在临床或实验中发现的其可能具有的心血管获益效应逐渐成为临床医生关注的热点。

1 GLP-1的生物学效应

GLP-1的功能由GLP-1的受体介导，与GLP-1受体相互结合后发挥生物学效应，从而发挥调节血糖的稳态平衡,同时发挥多重的生物学效应[4]。

实验研究表明[5-6]，C端酰胺化不仅可以相对性提升GLP-1的生物学活性，而且也相对性提升了GLP-1在体内的生物学稳定性。在人体的生理状态下，GLP-1的降解产物成为循环中的GLP-1主要的生物学形式，但是缺乏胰岛素的刺激活性。随后，中性内切肽酶可能进一步切割GLP-1(9-37酰胺)、GLP-1(9-36酰胺)，产生GLP-1(28-37和28-38酰胺)、GLP-1(32-37和32-36酰胺)，最终被肾脏在体内清除，从而导致了 GLP-1(7-36a)在体内半衰期非常短，仅为1～2 min[7]。GLP-1(9-36a)由于不能直接促进体内的胰岛素分泌，并且与已知的 GLP-1 受体的结合能力也较低，之前被称为无生物学活性的GLP-1衍生物。但最新的研究发现[8]，GLP-1(9-36a) 可以通过非依赖GLP-1 受体性途径最终发挥良好的保护心血管的效应，也可以在临床上作为防治心血管疾病的药物，尤其是合并胰岛素抵抗相关疾病的治疗药物而应用于临床。目前发现，GLP-1RA是GLP-1的同源性物质，并同时也修饰了天然分子结构，但也发现GLP-1RA仍然具有与 GLP-1 相同的生理学效应。正是由于GLP-1RA可改变和修饰天然的GLP-1结构，因而避免了被人体内血液循环中的二肽基肽酶Ⅳ(dipeptadyl peptidise-4，DPP-4)所降解，因此也延长了GLP-1的半衰期[9]。

实验研究表明[10]，GLP-1RA还同时具有减缓胃排空、减少体重等作用。目前世界范围内已上市了10种GLP-1RA: 度拉糖肽、利拉鲁肽、利西拉来等[11]。短效GLP-1RA具有更显著的抑制餐后血糖升高的作用，长效GLP-1RA对降低夜间和空腹血糖浓度有更深远的影响，这是在隔夜禁食期间维持较高药物浓度的结果。

对于对二甲双胍有禁忌证或不耐受的患者，糖化血红蛋白(HbA1c)超过目标1.5%的患者，或在3个月内达不到HbA1c目标的患者，应考虑添加GLP-1RA[12]。此外，大剂量GLP-1RA被FDA批准为一种治疗肥胖症的药物，或可用于超重伴发性疾病患者。GLP-1RA的应用是1型糖尿病患者血红蛋白A1c和减肥效果良好的研究对象。但是较高的成本，及耐受性仍然是使用这些药物的重要障碍。研究显示[13-14]：与安慰剂相比，GLP-1RA可使平均体重减轻2.9 kg；与其他治疗2型糖尿病药物相比，GLP-1RA使HbA1c 降低约1%。

2 GLP-1RA的不良影响和禁忌证

GLP-1RA最常见的不良反应是腹泻、呕吐以及恶心[15]，并可能导致停止药物治疗。这种情况通常发生在初次接触GLP-1RA时或者增加剂量时，而药物减量后大多数患者的不良反应症状会减弱。一般来说，这些不良事件是剂量依赖性的(对于超过一个批准剂量的药物)，短效GLP-1RA会引起更多的恶心和呕吐，而长效GLP-1RA则更多与腹泻有关，这些差异的确切原因尚不清楚。GLP-1RA引起的恶心、呕吐和腹泻等不良反应，可能导致血容量减少而发生急性肾损伤[16]，也可能发生头晕、轻度心动过速、感染、头痛和消化不良等反应。患者应该接受这样的教育[17]：这类药物会增加饱腹感，如果他们想在腹中不感觉饥饿的时候进食的话，可能会出现短暂的轻微恶心；如果出现恶心，增加这些药物的剂量应该是缓慢的。另外，注射部位瘙痒和红斑也很常见，尤其是在该类长效药物中。低血糖发作的风险仍然很低，然而研究还没有描述任何主要的低血糖症状。GLP-1RA和二肽基肽酶Ⅳ抑制剂联合治疗以达到降糖作用增强的目的，不是目前推荐的治疗方法。GLP-1激动剂与其他口服抗糖尿病药物之间的相互作用仍不清楚。

对于使用GLP-1RA的禁忌证[18]，过敏以及妊娠应禁止处方这类药物。在育龄妇女中使用GLP-1RA推荐一种避孕方式。此外，严重胃肠疾病如胃轻瘫和炎症性肠病患者应避免GLP-1RA。GLP-1RA对甲状腺长期影响的关注一直是研究的话题。在啮齿动物模型中，GLP-1RA可以刺激降钙素的释放，导致肿瘤以及甲状腺C细胞的增生[19]。但是对人体的影响尚不清楚，还需要进一步的调查。因此GLP-1RA不推荐在个人或家族史对多发性内分泌腺肿瘤2A型、多发性内分泌腺肿瘤2B型或甲状腺髓样癌有显著影响的人群中使用[20]。虽然其机制尚不清楚，但GLP-1RA的使用者已注意到急性胰腺炎，包括潜在的致命出血和坏死类型。尽管如此，GLP-1RA也不应该在有胰腺炎病史的患者中使用，对于那些在服用这种药物的情况下发生胰腺炎的患者也应该停止使用[21]。

3 GLP-1RA的心血管获益

动脉粥样硬化(atherosclerosis,As)是缺血性心脏病、缺血性脑卒中和外周动脉疾病的主要潜在原因[22]。As斑块进展的特点是动脉壁慢性进行性炎症、内皮细胞功能障碍和内皮下脂蛋白沉积。As是世界范围内引起过早死亡的主要原因，其发生发展涉及了多种的一般代谢因素。T2DM患者因为大血管以及微血管出现糖尿病的并发症，而患冠心病和中风的风险比正常人高2～4倍。这些因素与内皮细胞的相互作用决定了As进展的危险程度，尤其是在T2DM患者中[23]。

GLP-1RA除了已知的降糖的作用外，还具有抗As的作用，有稳定As斑块和治疗动脉炎症的潜力。临床和临床前研究报告了大量的治疗作用[24]，包括调节炎症反应、减少内膜-中膜增厚、改善血脂谱、内皮和平滑肌细胞的调节。最近的一项临床试验[25]涉及55 248例T2DM患者和预先存在的心血管风险，这项研究分析了GLP-1RA和DPP-4抑制剂对死亡和心血管结局的影响。实验研究的结果表明，与安慰剂组相比，GLP-1RA没有引起明显的胰腺或者心血管风险等不良后果结果。GLP-1RA降低了心血管死亡率以及全因死亡,相反，DPP-4抑制剂对心血管无明显影响。GLP-1RA已被证明[26]改善缺血性损伤后局部和整体心室功能、左室射血分数、室壁运动指数和生活质量均有改善。GLP-1RA还具有可以改善血管内皮细胞功能障碍以及心肌能量代谢。在多种动物心肌梗死模型或者缺血再灌注模型中，GLP-1RA相关治疗总体表现出缩小梗死面积、逆转心室肌重构、减少心肌细胞凋亡等心血管获益效应。在心脏磁共振成像测量时显示GLP-1RA可挽救急性心梗时心肌细胞数量，并达到提高患者存活率的作用[27]。

研究表明[18]，使用GLP-1RA能促进体重适度降低，降低血压，使收缩压降低2～5 mmHg，但对舒张压的影响较小，提高心率，脉搏频率平均增加了2～5次/min(其持续时间须在24 h内)，脉冲频率的加速似乎并不能阻止GLP-1RA的心血管益处，即使在观察到显著心率反应的患者中也是如此。GLP-1RA可以调节血脂水平的稳态[28]。同时GLP-1RA可以使包括纤溶酶原激活物抑制物-1、C-反应性蛋白以及脑利钠肽在内的As标志物血浆水平显著下降[29]。GLP-1RA可抑制巨噬细胞和T细胞数量减少的炎症反应。研究结果表明[30]，GLP-1RA主要通过GLP-1R/cAMP依赖方式激活AMPK和PI3K/Akt通路而介导。

GLP-1RA通过抑制内皮细胞的核因子NF-κB磷酸化及其从细胞质向细胞核的易位，来诱导内皮细胞内皮型一氧化氮酶(eNOS)的表达和黏附分子表达的下调[31]。GLP-1RA激活AMP激活的蛋白激酶(AMPK)信号通路和细胞周期调控，抑制VSMC的表型转换，延缓As的发生发展。GLP-1RA通过抑制巨噬细胞浸润和钙沉积而抑制斑块的进展，促进斑块的稳定。GLP-1RA激活信号通路，阻止淋巴细胞在As斑块发生发展中的浸润作用。在平滑肌水平上，GLP-1RA抑制细胞外基质(ECM)重构，抑制VSMC增殖，抑制As斑块增厚[32]。

在应用GLP-1RA后不久，对于微血管也有很好的临床获益[33]，对蛋白尿和肾功能进行性丧失(eGFR)的有益作用：GLP-1RA以减少微量白蛋白尿，防止白蛋白尿进展到晚期，和减慢肾小球滤过能力的丧失为特征。复合肾终末点(通常包括大量蛋白尿、eGFR大幅度降低、肾移植至终末期肾功能衰竭的进展，以及肾原因死亡)对于使用GLP-1RA治疗的患者显示出显著的优势。

如上所述，GLP-1受体拮抗剂、GIP-1受体拮抗剂和DPP-4抑制剂可以有效发挥的抗动脉粥样硬化作用。体内和离体研究和这些发现提出了一个新的问题，即GLP-1受体拮抗剂和DPP-4抑制剂是否可以保护其他血管疾病。由于GLP-1受体和GIP受体在VSMCs中大量表达，研究人员将注意力集中在GLP-1受体拮抗剂和DPP-4抑制剂对再狭窄的影响上。机械性动脉干预对血管内皮细胞的剥脱和血管平滑肌细胞的凋亡是新生内膜形成的起始事件。在临床前再狭窄模型中，是通过从大鼠颈动脉拔出充气球囊导管或将导丝插入小鼠股动脉造模形成。这些模型与人体再狭窄的病理特征相似，有助于评价再狭窄的治疗效果。在野生型小鼠中，GLP-1受体激动剂exendin-4(Ex4)在不影响糖耐量等代谢参数的情况下，减轻股动脉损伤后的内膜增生。Ex4抑制了血小板衍生生长因子刺激的大鼠VSMC增殖，蛋白激酶A(PKA)抑制剂的联合使用完全取消了Ex4的这种作用，提示GLP-1受体-cAMP-PKA通路参与抑制内膜增生。DPP-4抑制剂也通过实验再狭窄模型进行了研究。在野生型小鼠中，GLP-1RA也可以抑制动脉损伤后的内膜增生作用。此外，还观察了DPP-4抑制剂在2型糖尿病胰岛素抵抗模型中的作用。在该研究中，DPP-4抑制剂明显改善了血糖耐受性及谷丙转氨酶，并抑制了球囊损伤后的颈动脉血管内膜增生，并且呈剂量依赖性作用。这种作用伴随着细胞凋亡的增加以及新生的内膜细胞增殖的减少。此外，DPP-4抑制剂还抑制VSMC的增殖和迁移。

4 结果

近年来，冠心病的发病人群趋于年轻化，并且糖尿病的患者并发呈三支血管弥漫性冠脉病变的程度较重。对于冠心病患者，通过在临床中使用他汀类药物以后,虽然有效地减少了患有高脂血症的患者其他心血管疾病的发生，但是同时逐渐出现一系列的不良反应,包括:肝脏损害、血管神经性水肿、感觉异常、脱发、肌溶解、精神抑郁以及血小板减少性紫癫等[34]。而GLP-1RA在降糖方面具有很好的安全性，且可以降低全因死亡和心血管死亡率。因此当患者因不良反应或其他原因不能口服他汀类降脂药物时，可以给予GLP-1RA治疗，尤其是2型糖尿病合并ASCVD的患者。而GLP-1RA是否还有更多的心血管获益，有待于进一步的研究。