四咪唑羟盐氯化环合工艺的改进

刘磊，高锦美，杨南松，薛晨，金蕾

（江苏天和制药有限公司，江苏 扬州225211）

四咪唑（Tetramisole）及其拆分体左旋咪唑（Levamisole，简称LMS）是人畜兼用的高效广谱性驱线虫药物，对蛔虫、钩虫、蛲虫等的感染均有较好疗效，尤以左旋咪唑效果更佳。1966 年，国外开始将其作为驱虫剂。我国于1973 年开始生产此药。另据报道，法国的Renoux等在1971 年发现LMS 在动物体内可刺激细胞免疫反应，在1972 年LMS 被作为免疫激发剂而应用于临床。后来，经过很多研究证实，LMS确有免疫激发、免疫调节及加强机体“免疫监护”的作用，逐渐被用于治疗免疫系统缺陷有关的疾病，以及作为治疗恶性肿瘤的辅助药物，并取得了一定的效果[1]。由此可见，四咪唑及其拆分体左旋咪唑是一个非常有前途的药物。

四咪唑一般会制备成盐酸盐使用，化学名为（dl-2,3,5,6-四氢-6-苯基咪唑[2,1-b]骈噻唑盐酸盐，文献报道的合成路线主要有双氯胺T-苯乙烯路线[2]、氧化苯乙烯-噻唑啉路线[3]、苯乙酮路线[4]和氧化苯乙烯-乙醇胺加成法路线[5-6]，其中氧化苯乙烯-乙醇胺加成法是普遍使用的工业化方法，该方法以氧化苯乙烯和乙醇胺为原料，经加成、氯化，与硫脲环合得到2-亚氨基-3-（2-羟基-2-苯）乙基噻唑啉盐酸盐（羟盐）这一重要中间体，羟盐经环合得到四咪唑。羟盐环合的方法主要有两种：一种方法是在浓硫酸的作用下脱水环合[7]，此方法收率较低，平均收率56%左右，而且会有大量的副产物2-亚胺基-3-苯乙烯基噻唑啉产生；另一种方法是在氯化钠、盐酸和浓硫酸的作用下先将羟盐中的羟基氯化，再在碱性条件下环合得到四咪唑[6]，此方法收率可达90%，而且副产物较少，是工业化生产的主要方法，但是此方法酸用量大，需要消耗大量的碱来中和，因此产生大量的含盐废水。……