酪氨酸激酶抑制剂治疗斑秃的研究进展

那梦雪，栗玉珍

斑秃是一种与免疫介导相关的非瘢痕性脱发，是毛囊自身免疫炎症反应所导致的，主要包括：普通型，多发性，匐行性，全秃，普秃，隔夜白6种[1]。全球发病率0.57%～3.8%[2]。一些儿科研究报道显示儿童患病率较高（尤其是有斑秃家族史的儿童），10%～50%，这提示了斑秃发病具有遗传倾向[3]。斑秃的发生发展与性别和种族无关，初次发病往往在30岁之前。斑秃患者发病时通常在头皮或胡须上出现清晰可见的脱发区，部分患者可自行缓解，然而其中的30%会复发。分散的斑秃斑块可能生长得更大，并且合并形成更广泛的脱发，覆盖整个头皮或整个身体[4]。完全秃发或全身秃发的患者在没有干预的情况下很少能自行缓解。目前，局部应用糖皮质类固醇药物是首选的治疗方式（尤其是儿童患者），但通常没有明显治疗效果。其他传统治疗方法还包括类固醇、甲氨蝶呤、环孢素、类维生素A、羟氯喹、接触免疫治疗（方形酸二丁酯、二苯环丙烯酮）、米诺地尔和蒽林[5]。还没有一种治疗方式能够持续有效或永久逆转脱发。靶向治疗在许多免疫性炎症疾病中取得了显著效果，但在斑秃的治疗中没有明显进展。近年来，一种新的治疗方式，即靶点是Janus激酶（JAK）-信号转导及激活因子转录（STAT）通路的分子靶向治疗为斑秃的治疗提供了新思路。

1 斑秃的病理生理

斑秃发病的确切原因尚不清楚，但遗传和免疫已被证实是导致该病的主要因素[2]。组织学上，毛囊浸润的球周T淋巴细胞主要是CD8+T细胞、自然杀伤基因2D （NKG2D）细胞[6]。生长期的毛囊具有免疫赦免机制而逃脱免疫清除，免疫赦免机制通常是通过下调MHCⅠ类分子和NK、CD8+T细胞的表达来维持，NKG2D和CD8+T细胞可以促使毛囊细胞周围的白细胞介素（IL）-15表达增加，同时CD8+T淋巴细胞的产物干扰素（IFN）-γ表达也有所增加，IFN-γ可以通过JAK-STAT通路进入毛囊细胞诱导细胞核表达IL-15，ULBP3，MHCⅠ增加，导致毛囊上皮细胞的免疫赦免机制崩溃[7]，毛囊上皮细胞失去其免疫赦免，毛囊的滤泡上皮细胞受到攻击后导致毛囊营养不良和早期过渡到生长中期阶段，导致头发脱落的临床表现[8]。但同样重要的是，干细胞通常不作为靶细胞，因此毛囊可以通过自发缓解或有效治疗，保持头发在未来再生的能力。

2 JAK／STAT 信号通路

JAK／STAT 信号通路是细胞因子信号转导的重要途径之一，不仅参与炎症反应，同时也与细胞增殖、分化、凋亡以及免疫调节等密切相关[9]。主要由酪氨酸激酶相关受体（tyrosine kinase associated receptor）、酪氨酸激酶 JAK（Janus kinase）和信号转导与转录激活因子 STAT（signal transducer and activator of transcription）组成。JAKs是位于Ⅰ型和Ⅱ型细胞因子受体细胞胞质内的酪氨酸激酶，是细胞信号转导的一部分，其分子量在120～140 kDa，包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。JAK1通常介导一系列炎症疾病的信号，而JAK2主要在造血过程中介导一系列细胞因子的信号，JAK3的活性仅限于淋巴谱系[10]。STAT是JAK下游的一种靶蛋白，存在于细胞质中，由STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B 以 及STAT6组成。JAK可以成对发出信号，并通过STAT因子将细胞因子信号从膜受体传递到细胞核。JAKSTAT通路被细胞因子（包括ILs、IFNs等分子，如生长因子、激素等）利用来传导信号。细胞外配体参与后，细胞内JAK蛋白被激活并使STAT蛋白磷酸化，该蛋白以二聚体的形式进入细胞核内，直接调控基因表达[11]。例如，IFNγ受体与JAK1和JAK2相互作用，在与IFNγ结合后，JAKs使STAT1和STAT2磷酸化，磷酸化后的STAT1和STAT2进入细胞核并激活下游基因表达[12]。研究表明，细胞因子与 JAKs 之间并不存在一一对应关系，即一种细胞因子可以激活多种胞内JAKs，或多种细胞因子同时激活相同JAKs发挥生物学效应[13]，而细胞因子对激活的STAT分子具有一定的选择性。同时有研究表明JAK/STAT信号通路参与毛发生长周期，在退化期和休止期上调，在生长期受到抑制。JAK/STAT信号的抑制已经表明，通过刺激毛囊干细胞的活化和（或）增殖，并诱导血管生成，可以促进头发生长[14-16]。

3 JAK抑制剂

JAK通路能够选择性的调节免疫功能，JAK功能失调与很多自身免疫性疾病、骨髓及髓外增殖性疾病和遗传性免疫缺陷病有关。因此，近年来的研究表明，JAK抑制剂作为靶向药物治疗免疫介导的疾病取得显著效果。同样，JAK抑制剂在治疗斑秃时有明显再生现象[17,18]。有研究证明在AA患者皮损的活检标本中可发现JAK3明显的过度表达，JAK1及JAK2表达增加的程度较低。在促进毛发生长时，有两步机制需要进行。首先，必须终止T淋巴细胞介导的毛囊免疫反应；其次，毛发生长期必须得到恢复。而JAK抑制剂恰好可以影响T淋巴细胞的免疫反应，抑制CD8+T细胞产生IFN-γ，减少IL-15的表达，使毛囊免疫反应中止。现在已有许多关于JAK抑制剂治疗斑秃的临床研究，主要为tofacitinib，ruxolitinib，baricitinib，大多采用口服药物，少数为局部用药。在数项研究中可以发现使用口服制剂的患者依从性通常更好，疗效更高。

3.1 tofacitinib

tofacitinib（C16H20N6O）属于第一代非特异性JAK抑制剂 ，被食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗类风湿关节炎，它可以选择性抑制JAK1，JAK3，而对TYK2影响较小[19]。tofacitinib可以抑制由IFN-γ，IL-2，IL4，IL-7，IL-15，IL-21诱 导的STAT的磷酸化。依赖于JAK2，TYK2的IL-12信号被抑制剂阻断激活STAT1，STAT4也受到轻度抑制。2014年Craiglow 和King[20]首次报道了tofacitinib的疗效，1例同时患有银屑病及普秃的25岁男性患者在进行每天15 mg口服tofacitinib的8个月治疗后，观察到患者的银屑病及全身脱发均有显著改善。此后，有多项关于青年及成年斑秃的研究被发表。在一项开放研究中，66例脱发程度＞0.50%的斑秃患者，每日2次口服tofacitinib 5 mg，持续3个月。头皮再生后使用SALT评分。在66名接受治疗的患者中，32%的患者SALT评分下降50%[21]。斑秃亚型比全秃或普秃反应更显著。Jabbari等[22]报告了1例40岁妇女成功治疗的案例，患者在服用tofacitinib 4个月后毛发几乎完全再生，停止治疗后几乎完全脱发。Ibrahim等[23]报告了13例对tofacitinib有反应的患者，剂量高达25 mg/d，达到了2%～90%的再生率，在停止治疗后，针对斑秃的治疗效果迅速消失，患者的皮损情况恢复到基线水平。

3.2 ruxolitinib

ruxolitinib（C17H18N6 ）被FDA批准用于治疗骨髓纤维化，可以选择性抑制JAK1、JAK2，一定程度的抑制TYK2。除了抑制JAK通路外，ruxolitinib还可通过阻断IL-17通路起到抗炎作用。Xing等[6]报道3例患者口服ruxolitinib 20 mg，每日2次，治疗3～5个月后，3例患者的毛发几乎全部再生。Mackay-Wiggan等[24]报道12例服用ruxolitinib 20 mg，每日2次，经过6个月治疗后，75%的患者出现应答，在反应者中的大多数（7/9）患者在治疗的最初4周就出现毛发再生现象。

3.3 baricitinib

baricitinib（C16H17N7O2S ）是一种选择性极强的JAK1/2的抑制剂。在自身免疫相关的细胞基础检验中发现baricitinib可以阻断IL-6，IL-23激活的JAK信号通路[25]。2015年Jabbari等报道1例患有CANDLE（chronic atypical neutrophilic dermatosis with lipodystrophy and elevated temperature syndrome）伴斑秃的患者，每日服用11 mg（晨服7 mg，夜晚服用4 mg），经过9个月治疗后，观察到患者毛发完全再生。

临床中有较多患者在停用口服JAK抑制剂后出现复发现象，只有少数患者在停止治疗后治疗效果能得以持续。像许多免疫介导的疾病一样，为了维持使用JAK抑制剂后的效果，患者可能需要无限期地继续用药以保持完全的再生。但在维持的过程中随着累积剂量的增加，使用时间的延长也增加了其潜在不良反应的风险。理想的情况是，将口服向局部配方过渡，并使已实现充分的头发再生变为可持续的。

4 JAK抑制剂不良反应

JAK抑制剂总体表现出良好的安全性，很少有患者因为不良反应而中止治疗。一般来说，使用JAK抑制剂的不良反应包括潜在的严重感染、病毒重新激活、骨髓破坏、转氨酶改变，以及理论上未经证明的恶性肿瘤[6]。实验室检查方面，血常规检查可能有红细胞计数下降、 血红蛋白减少、血小板减少、中性粒细胞及嗜酸粒细胞计数减少。这些不良反应具有剂量依赖性，停药后可恢复正常[24]。IFN和NK细胞在肿瘤监测中发挥着重要作用，JAK抑制阻断它们的作用会增加癌症发展的风险。以托法替尼治疗类风湿关节炎的淋巴瘤或淋巴增生性疾病的发生率为0.07/100[22]。这可能与托法替尼可以干扰T 淋巴细胞和NK细胞在免疫监视中的功能．同时干扰 IFN信号有关，该信号是肿瘤监测系统的核心部分[26]。

5 小结

由于斑秃对患者带来了心理及经济上的负担，不仅增加患者的自卑感与易患精神疾病的风险，而且对患者外貌及生活也有很大的影响，所以需要一种稳定有效的治疗方法。随着对特定靶点途径的进一步研究，关于提高治疗持久性的方法的信息将会出现。并且随着JAK抑制剂靶向性的提高，药物不良反应和非靶向性下游效应将受到限制。新一代选择性JAK抑制剂正在研究和评估中。未来的研究目标是确定最重要的JAK靶标，且获取在不损害安全性的前提下最大限度发挥功效所需的最佳剂量。并根据利益和风险强调个体化医疗，为患者选择最适合的治疗方法。