预测自发性脑出血预后的影像学因素研究新进展

储露露，徐沙贝，唐洲平

脑出血（intracranial hemorrhage，ICH）约占所有脑卒中的20%，常导致严重的残疾或死亡，其1个月死亡率约为40%，1 年内死亡率约为54%，仅12%～39%的患者达到长期的功能独立[1,2]。早期判断ICH 患者的预后有重要的临床意义。本文拟对ICH 的影像学研究进展进行总结分析，对血肿扩大、各种CT 征象、血肿周围水肿、脑小血管病等与ICH预后的关系进行综述。

1 血肿扩大与ICH预后

血肿扩大在ICH患者中极其常见，早期血肿扩大定义为重复CT扫描时血肿体积绝对增加比例＞33%或绝对体积增加6～12.5 mL。已有研究证明血肿扩大是ICH 不良预后的独立预测因素[3,4]。血肿扩大通常发生在ICH 的极早期[2,5]，26%明显的血肿扩大发生在基线扫描～1 h CT扫描，只有12%发生在1 h～20 h CT 扫描。影响血肿扩大的影像学因素主要有以下几个方面：

1.1 CT扫描时间

ICH和CT扫描之间的较短时间可预测血肿扩大。研究表明，血肿扩大一般发生在ICH 后24 h内，大多发生在ICH 发病6 h 内，CT 扫描在ICH 后超过6 h 进行可能会错过已经发生的血肿扩大[6]。其他研究也发现血肿扩大可发生在更晚时间甚至在24 h 内出现，且血肿扩大是一个动态过程，不仅是原破裂血管的出血，由于血肿周围区域的占位效应可能导致多个血管二次破裂，出现反复出血[7]。

1.2 CT血管成像（computed tomography angiography，CTA）点征

CTA 点征是血肿扩大的有效影像学标记[4]。Zheng J 等[4]研究发现CTA 点征预测血肿扩大的敏感性和特异性（63.4%和87.1%）高于岛征（46.3%和88.7%)，两 者ROC 曲 线 下 面 积 分 别 为0.753 和0.675。

1.3 脑室出血

有脑室出血的患者早期血肿扩大发生率高于不伴脑室出血患者[8,9]，相关机制为脑室出血易激活促炎因子，同时伴有系统和局部的稳态/纤溶状态改变[9]。He G N等[10]发现迟发的脑室出血可独立预测血肿扩大。

1.4 血肿周围水肿

脑出血急性期外周水肿增长和血肿扩大密切相关[8]，Murthy 等[11]通过测量ICH 患者72 h 的血肿周围水肿扩大率发现，在不良预后的患者中，血肿周围水肿的扩大率是较好预后患者的3倍。

2 CT征象与ICH预后

2.1 CTA点征

点征的定义为：血肿内有1个或1个以上的增强点；亨氏单位＞120；与血肿周围的血管系统分离[4]。CTA 点征包括起始相（first-pass CTA，fpCTA）和延迟相（delayed CTA，dCTA）[12]，fpCTA 为造影剂注入后10～15 s时获得的CT成像，dCTA为起始相扫描后大约60 s 的延迟对比后CT 成像，没有注射新的造影剂。fpCTA或dCTA上的点征均可预测血肿扩大和不良预后，且将fpCTA与dCTA联合应用时，血肿扩大、住院死亡率和不良预后的敏感性和阴性预测值均提高。研究显示，点征和混杂征都可预测血肿扩大，但点征准确性更高[13]。CTA点征是一种独立的血肿扩大预测指标，可能成为指导临床治疗和临床研究的重要工具。

2.2 碘征

Fan F等[14]运用宝石光谱特定成像（GSI）技术，发现碘征可以很好的预测血肿扩大和不良预后。GSI 可通过单色成像直接将碘从血液中分离出来，反映碘浓度[15-17]。具体机制包括：GSI技术采用单源双能扫描仪和快速kVp 切换系统，可有效分离碘、钙和血液等物质，在基于碘的影像图像上，抑制血肿密度，可观察早期碘造影剂外溢。GSI 有几个优点：可以发现更早期的外渗病灶；与CTA相比，需要时间更少；辐射量更低。碘征主要定义为：在基于碘的分解图像上，在血肿内出现至少1个任何大小和形态的增强点，评估主要靠视觉判断，临床医生稍加训练即可掌握；局部碘浓度＞7.82 100µg/mL；和ICH周围的正常或异常血管系统不连续。GSI中碘征的存在表示血肿密度不均，提示微血管破裂，碘征与CTA点征相比，预测HE的准确率更高（85.7%vs.75.8%）。

2.3 混杂征

非增强CT上的混杂征由混合CT密度的血液成分组成，是判断血肿不均匀的良好指标，与3个月的不良功能预后有关[18]。混杂征定义为：在1 个血肿内有2 种密度的成份混合；2 种成份界限明显，肉眼容易识别；血肿2个密度区之间至少应有18个亨氏单位差异；稍低密度区域未被高密度区包裹[19]。行基线CT时间和初始血肿体积的差异可能会影响混杂征预测准确性[13]。

2.4 黑洞征

黑洞征定义为：相对低密度区域（黑洞）被包裹在高密度的血肿内；黑洞可以是圆形、椭圆形或杆状，但与相邻的脑组织不相连；相对低密度区域应具有可识别的边界；血肿2个密度区之间至少应有28 个亨氏单位差异[20]。Li Q 等[21]发现，黑洞征与ICH后3个月不良预后有关，且CT黑洞征出现为活动性出血的结果。

2.5 岛征

岛征是一种形状极不规则的特殊血肿，与ICH患者的早期血肿扩大和不良功能预后相关[22]。岛征被定义为：3 个分散的小血肿，均与主血肿分离；4个小血肿，其中部分或全部可能与主血肿相连，分离的小血肿（分离的岛征）可以是圆形或椭圆形，与主血肿分离；与主血肿（相连的岛征）相连的小血肿应该是泡状或芽状，但不能呈分叶状[23]。

2.6 卫星征

卫星征定义：1个小的（最大的横向直径＜10 mm）出血，与主血肿完全分离，至少在一个轴向切面上可以看到；卫星血肿和主血肿之间的最短距离为1～20 mm，不包括脑室出血和蛛网膜下出血[24]。研究发现卫星征可独立预测ICH患者不良预后和血肿扩大，可能机制为卫星征可以反映自发性ICH血肿周围病变的出血性转化，可能导致血肿扩大；同时卫星征与更大的血肿体积、脑室出血体积、幕上位置血肿有关，上述因素均与血肿扩大有关[25]。

3 血肿周围水肿（perihematomal edema，PHE）与ICH预后

水肿的形成经历几个阶段：超急性期（最初几小时）包括跨内皮渗透压、血块收缩和细胞毒性水肿；急性期（第1 天）包括凝血级联反应、凝血酶的产生和炎症的激活；亚急性期（发病后72 h 左右）涉及红细胞裂解和血红蛋白诱导的神经毒性[26]。超急性期，导致早期PHE的病理生理过程与血液成份有关。血浆蛋白外渗可快速地增加间质渗透压，诱导PHE 快速发展、血管外凝血和纤维蛋白沉积[26]。Na+和CL-的跨细胞转运引起的细胞毒性水肿在ICH后早期也会增加[27]；在数小时内，随之而来的细胞毒性水肿导致了跨内皮细胞、经血脑屏障的渗透压梯度。早期细胞毒性水肿涉及的机制还包括细胞外神经毒素的积累，如谷氨酸，与远期线粒体和钠泵衰竭有关[28]。急性期，迟发性水肿的形成可能是由神经炎症和红细胞溶解引起的，其介导因素包括局部和全身的化学趋化因子上调、补体系统激活以及凝血酶和血红蛋白副产物的释放[29]。炎症介质通过活化的白细胞和通过激活的转录因子NF-κB 产生趋化因子加重ICH 后早期PHE[30]。中性粒细胞还通过产生细胞毒性分子如促炎因子、活性氧自由基和基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）参与PHE 的发展[31]。补体可通过膜攻击复合物（membrane attack complex，MAC）的形成和随后的促炎症反应来加重脑损伤。ICH模型中MAC 的形成导致红细胞裂解，与PHE 的形成有关[29]。MAC的介入也可能发生在神经元和内皮细胞中，导致神经元死亡、细胞毒性水肿、内皮细胞损伤，导致血脑屏障渗透性增加。MMPs 是一类参与细胞外基质重组的蛋白水解酶，尤其是MMP-9和MMP-2可降解细胞壁基底膜的主要成分并破坏血脑屏障[32]。有研究表明，幕上ICH患者的MMP-9水平在24 h内升高，且MMP-9浓度与深部ICH患者的PHE体积呈正相关[32]。亚急性期，凝血酶和凝血级联反应在ICH后急性水肿形成中起重要作用，凝血酶抑制剂可显著减少水肿形成[26]。一项大型临床研究发现72 h 的PHE 增长率是ICH 的死亡率和不良功能预后的独立预测指标，且与之前研究的PHE 指标相比，PHE 增长率和72 h后的PHE绝对增长值是仅有的2项与死亡率和不良相关预后有关的指标[33]。而Bastian等[34]指出，由于PHE体积在发病后8～12 d才可能达到峰值，因此仅分析PHE 发病后72 h 的变化可能会得到有限的结果，他们提出峰值PHE是ICH患者90 d预后的独立预测指标，且峰值PHE 与年龄、血肿体积、最初第3天的PHE升高以及炎症指标有关。

4 脑小血管病与ICH预后

脑小血管病与ICH预后之间关系目前尚有争议，目前研究较多的为微出血（cerebral microbleeds，CMBs）、脑白质病、脑萎缩、腔梗死与ICH预后的关系。

4.1 CMBs

CMBs 是局灶性含铁血黄素沉积导致小血管损伤，可作为血管病变的标志，一般在梯度回波序列或者磁敏感加权磁共振上观察到。在组织病理学上，最常见的2 种潜在的小血管损伤是高血压血管病和脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA）[35]。CMBs与血肿扩大之间关系的研究众说纷纭，意见不一[36-38]。有学者提出，在ICH 患者中，大量的CMBs（CMBs 数＞10 个）会增加血肿扩大风险[36]；而Ashkan 等[39]研究并没有发现有CMBs的患者3个月的死亡率和致残率风险更高，并且CMBs患者血肿扩大的发生率与无CMBs患者相似。一方面，更严重的CSVD表示血管脆性更差，在ICH后继续出血的风险较高[37,38]；另一方面，脑CMB数量越多，血管壁越厚，越能抵抗在血肿扩大时，血肿周围机械剪切应力所继发的血管破裂，限制血肿扩大[40]。

4.2 脑萎缩、脑白质病、腔隙性脑梗死

脑萎缩、脑白质病与ICH 预后的研究较少。在对INTERACT2 研究中的急性ICH 患者分析发现，严重脑白质病和脑萎缩与脑出血后90 d死亡或重大残疾相关，而腔隙性脑梗死与ICH 预后无关[41]。其他研究也发现，脑萎缩是自发性幕上ICH 后不良预后的独立危险因素，可能是因为在有脑萎缩的ICH 患者中，之前存在脑损伤，会引发退行性病变，如痴呆或皮质下血管性脑病，远期预后不良[42]。磁共振上脑白质疏松可分为脑室周围白质疏松和深部白质疏松，与深部脑白质疏松相比，脑室周围白质疏松程度与ICH 不良预后的相关性更大[43]，可能因为靠近脑室的白质中含有胆碱能纤维，这些纤维一直延伸到大脑皮质，也含有很多与远处皮质连接的纤维；而皮质下深部白质中含有更多的U型纤维，或短的联系纤维，连接邻近的脑回。上行的脑室周围白质通路的中断可能会相对较多地干扰认知功能，导致不良预后。Marek等[44]发现，脑白质病和腔隙性脑梗死与初始血肿体积、血肿扩大或脑室出血无关，两者可独立影响ICH患者功能预后，但似乎不会直接导致死亡。

ICH 是一种致死率和致残率极高的疾病，临床医师应高度关注患者影像学表现，及时告知患者家属相关风险，并采取相应的药物治疗措施，必要时需采取手术治疗，降低患者死亡率。