特应性皮炎药物治疗的研究进展

毛梦平，曹 诚，罗帅寒天，龙 海，张桂英

特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）是一种与遗传有关的慢性、复发性、炎症性皮肤病，近年发病率呈上升趋势。AD 常自婴幼儿发病，以皮肤瘙痒、干燥、红斑、丘疹、渗出、脱屑等为主要特点，部分患者延续终生，可因慢性复发性湿疹样皮损、严重瘙痒、睡眠缺失、饮食限制以及心理社会障碍而严重影响患者的生活质量。AD 的病因及发病机制尚不完全清楚，重度和慢性复发性患者的治疗仍然有很大的困难。外用糖皮质激素治疗AD 具有显著疗效[1,2]，但长期使用可能会导致皮肤萎缩、毛细血管扩张、皮肤脆性增加等不良反应[3,4]，因此正确合理的教育对于确保患者在治疗时的依从性至关重要[5]。钙调磷酸酶抑制剂通常作为外用糖皮质激素的替代药物[6]，但近期研究发现，长期使用可能与皮肤肿瘤（特别是皮肤淋巴瘤和皮肤鳞状细胞癌）的发生存在关联[7-10]。随着对AD 研究的不断深入，近年来在治疗AD 的系统用药和外用药方面都均得了很多进展，尤其是生物制剂已经成为治疗中、重度AD 患者的有效药物。本文就近年来AD 药物治疗的研究进展进行综述。

1 治疗AD的生物制剂

1.1 磷酸二酯酶-4抑制剂

磷酸二酯酶-4（phosphodiesterase，PDE4）是参与促炎细胞因子产生的细胞内酶，参与AD 的发生和发展[11]。最新的研究显示PDE4 抑制剂OPA-15406对PDE4 亚型尤其是亚型B 表现出高度选择性抑制活性，并且在相关AD 动物模型中表现出明显的皮肤改善。2016 年美国一项随机、双盲、对照研究评估了不同浓度OPA-15406 对AD 患者的疗效，结果提示OPA-15406 治疗8 周后，湿疹皮损面积及严重度指数（eczema area and severity index，EASI）和视觉模拟量表瘙痒评分方面均有显著临床改善，其中第4周时OPA-15406 组平均EASI 的改善最显著[12]。

1.2 Janus Kinase（JAK）抑制剂

1.2.1 tofacitinib tofacitinib 是美国食品药品管理局（FDA）批准的第一个用于治疗自身免疫性疾病的JAK 抑制剂，可以阻断包括白细胞介素（interleukin，IL）家族中IL-4、IL-5 和IL-13 在内的多种参与免疫应答和炎症反应的细胞因子信号通路[13,14]。近日一项由69 例轻度至中度AD 患者参加的随机、双盲、随机对照Ⅱa 期试验发现，使用tofacitinib 治疗4 周后，tofacitinib 组的湿疹面积和EASI 评分相较于基线的平均百分比变化显著大于安慰剂组（-81.7% vs-29.9%），且接受tofacitinib 治疗的患者瘙痒症状显著改善（P＜0.001），提示tofacitinib 对AD 的疗效显著[15]。

1.2.2 baricitinib baricitinib 是 新 研 发 的JAK-1 和JAK-2 的选择性抑制剂[16]。近日一项双盲Ⅱa 期研究中，124 例中至重度AD 的患者分别接受2 mg 和4 mg baricitinib 每日1 次的治疗，结果显示接受4 mg治疗的患者在16 周时达到EASI-50 的比例明显高于安慰剂组，且baricitinib 还能明显改善AD 所致的瘙痒和睡眠不足。作者推断针对JAK-STAT 信号通路的抑制剂未来有望成为治疗AD 的重要药物[17]。

1.3 IL-4受体拮抗剂

1.3.1 dupilumab dupilumab 是 一 种IL-4 受 体α 的单克隆抗体，能抑制IL-4 和IL-13 信号。早期研究资料表明，使用dupilumab 治疗AD 疗效明显[18,19]。近日两项随机、对照、III 期临床试验（SOLO 1 和SOLO 2），一项研究中将局部治疗控制不佳的中、重度AD 成人患者，随机分配至dupilumab 每周1 次组和每周2 次组以及安慰组。结果提示dupilumab 治疗组AD 患者瘙痒、疼痛、睡眠障碍、焦虑/抑郁等症状在内的多种临床表现有明显的改善[20]。另一项中，患者按1:1:1:1:1:1 随机分组接受皮下注射：每周300 mg，300 mg，200 mg，300 mg，100 mg，安慰剂，治疗16 周后所有治疗组的EASI 评分都明显改善（P＜0.0001），其中300 mg 治疗组改善最明显，提示dupilumab 以剂量依赖性方式改善AD 患者的临床反应[21]。总体来看dupilumab 在治疗中度至重度的AD患者具有很大的潜力，但仍需进一步评估治疗的长期有效性和安全性。

1.3.2 CBP-201 CBP-201 是一种新型IL-4Rα 抗体可以阻断由IL-4 和IL-13 诱导的IL-4Rα 信号传导。在澳大利亚进行的一项随机、双盲、对照研究中，40 名健康成人接受CBP-201 皮下注射（75 mg，150 mg，300 mg，600 mg）或静脉注射（300 mg）后，CBP-201 表现出快速和持续的免疫调节活性，所有5个剂量组中的血清胸腺激活水平和调节趋化因子显著降低（P＜0.001），且任何剂量水平均未观察到严重不良事件[22]。CBP-201 在这项首次人体研究中表现出优异的耐受性以及有效的生物活性，提示其在治疗AD 和其他过敏性炎症性疾病具有广阔的前景。

1.4 IL-31受体拮抗剂

nemolizumab 是人源化IL-31 受体A（IL-31RA）单克隆抗体。近期日本一项随机、双盲、对照I/Ib 期研究中，研究者首次评估了nemolizumab 人体给药的安全性以及耐受性。研究发现nemolizumab 可显著减轻AD 患者的瘙痒症，且能提高患者的睡眠效率并减少糖皮质激素的使用[23]。此外，在另一项为期12周的随机、双盲、对照II 期临床试验中，216 例中度至重度AD 患者分别接受皮下注射nemolizumab/4周和nemolizumab/8 周（剂量分别为0.1 mg/kg、0.5 mg/kg、2.0 mg/kg）以及安慰剂/4 周的治疗，结果显示相较于安慰剂组，所有不同剂量nemolizumab 均显著改善了AD 患者的瘙痒症状（P＜0.01）[24]。

1.5 IL-1a抑制剂

bermekimab 是一种IgG 型IL-1α 抑制剂。近期美国一项成人AD 患者的研究中，38 例患者分别每周接受低剂量200 mg 皮下注射，持续4 周，以及高剂量400 mg 皮下注射，持续7 周[25]。结果显示，在7 周时400 mg 组患者所有疾病严重程度的指标均有显著改善（P＜0.001），EASI 评分大幅下降。此外，患者报告的数字评定量表（number rating scale，NRS）显示，接受400 mg 治疗方案的患者的瘙痒减少71%，疼痛减少84%。这些结果提示bermekimab有希望成为治疗瘙痒症和AD 的新药物。

1.6 IL-33抑制剂

REGN3500是一种全人源的IL-33单克隆抗体[26]。近日一项REGN3500 治疗哮喘的Ⅱ期临床试验研究结果显示，与安慰剂相比REGN3500 单药疗法在改善哮喘失控方面表现出显著疗效，血嗜酸粒细胞水平≥300/μl 的患者表现出明显改善，严重不良事件和导致停药的不良事件发生率均较低[27]。REGN3500在治疗哮喘中表现出了良好的耐受性以及有效性，目前治疗AD 的临床试验正在进行中，如果成功，REGN3500 将成为治疗AD 和其他过敏性疾病的重要药物。

1.7 IL-22 抑制剂

fezakinumab 是一种IL-22 单克隆抗体。美国近日一项随机、双盲、Ⅱa 期临床试验中，60 例中至重度AD 患者每2 周接受fezakinumab 静脉注射治疗，连续治疗20 周后，与安慰剂相比，fezakinumab 治疗组的临床症状和EASI 评分均有持续改善。且治疗第12 周时，皮损面积的改善在重度AD 患者中最为明显。该研究证实了fezakinumab 治疗AD 的有效性和安全性，提示IL-22 抑制剂很有希望成为未来治疗AD 的新药物[28]。

1.8 抗OX40抗体

OX40 是NGFR/TNFR 超家族成员，其表达升高可增强效应T 淋巴细胞的活化和增殖，并抑制抑制性T 淋巴细胞，从而导致复杂的免疫反应而参与AD发生发展。GBR830 是新发现的一种抗OX40 单克隆抗体。近日美国一项随机、双盲、Ⅱa 期临床试验中，初步的试验结果提示GBR830 对AD 患者症状的改善具有临床意义，17 例患者的EASI 评分有所改善，且生物标志物变化和临床反应一致。但在GBR830和安慰剂组之间没有观察到统计学差异[29]。GBR830对于AD 的治疗有一定的效果，但还需进一步试验研究抗OX40 抗体对于AD 治疗的有效性和安全性。

2 新型外用药物

2.1 外用PDE4抑制剂

crisaborole 软膏是一种外用PDE4 抑制剂，能有效缓解儿童及成人轻度至中度AD 患者的症状。近日一项crisaborole 治疗AD 的Ⅲ期临床研究中，763 例轻至中度AD 患者接受crisaborole 每日2 次的治疗。结果显示，与安慰剂相比crisaborole 持续治疗28 d 后，患者的疾病严重程度、皮肤瘙痒和其他症状得到更早且更明显的改善，同时未发生任何与治疗相关的不良反应[30]。另一项多中心、开放性的长达48周的试验中，研究者分析了517 例患者接受crisaborole 软膏治疗后的效果，发现只有约10.3%的患者发生了不良反应，且大多数（85.9%）不良反应是轻度和中度[31]。总体来看，轻至中度AD 患者接受crisaborole 软膏治疗具有良好的安全性和有效性。

2.2 外用JAK3抑制剂

JTE-052 是一种局部治疗AD 的外用JAK3 抑制剂。近日在日本一项评价JTE-052 在成年AD 患者中的疗效和安全性的研究中，327 例患者按（2:2:2:2:1:1）随机分组，分别接受0.25% JTE-052 软膏、0.5%JTE-052 软膏、1% JTE-052 软膏、3%JTE-052 软膏、安慰剂软膏和0.1%他克莫司软膏每日2 次治疗，维持4 周。研究发现与安慰剂和他克莫司软膏治疗组相比，所有浓度JTE-052 组EASI 评分均显著降低（P＜0.001），局部使用JTE-052 能快速显著改善AD 的临床症状和体征，且软膏中JTE-052 的剂量高达3%时仍有良好的安全性和耐受性。该研究提示局部使用JTE-052 可做为治疗AD 患者选择之一[32]。

3 其他治疗进展

3.1 组胺H4受体拮抗剂

第1 代和第2 代组胺H1 受体拮抗剂目前被广泛应用于AD 患者。然而，近期一项对包括成人和儿童在内的25 项随机试验进行的系统回顾研究发现，组胺H1 受体拮抗剂对改善AD 的症状和体征均缺乏明显有效的证据[33]。相比于组胺H1 受体拮抗剂，组胺H4 受体拮抗剂显示出明显的疗效。ZPL-3893787 是一种选择性抗组胺H4 受体拮抗剂，近期一项试验中98 例AD 患者被随机分配至ZPL-3893787 组及安慰组。研究发现治疗8 周后EASI 评分在ZPL-3893787组与安慰剂组分别降低为50%和27%，且AD 评分（SCORing of atopic dermatitis，SCORAD） 在ZPL-3893787 治疗组降低更为显著（P=0.004）[34]。这项研究首次表明，组胺H4 受体拮抗剂可显著改善AD 患者的症状，组胺H4 受体拮抗剂可作为一种新的治疗选择。

3.1 褪黑素（melatonin）

褪黑素是一种调节睡眠和昼夜节律的激素，具有抗氧化、抗炎和免疫调节的特性。近日一项针对6～12岁AD 患儿的随机试验中，70 例患者于睡前1 h 口服褪黑素6 mg 或安慰剂，持续6 周。结果发现，褪黑素组儿童的SCORAD 总评分（-6.6 vs -2.6）、儿童睡眠习惯问卷总评分（-5.5 vs -2.7）均明显改善（P＜0.01）。研究提示儿童和青少年AD 患者补充褪黑素可减轻皮损的严重程度，并改善睡眠状况，但仍需要更多的研究和更长的随访来评估褪黑素作为AD 辅助治疗的有效性和安全性[35]。

3.2 益生菌（probiotics）

微生物对人体免疫的影响已经得到证实。研究发现在产前和（或）胎儿早期，母体服用益生菌可能降低新生儿患AD 的风险[36]。一项对25 项随机试验的系统回顾分析显示，儿童和成人接受益生菌治疗后，SCORAD 评分均有显著改善[37]。另一项试验中，50例儿童AD 患者分别接受为期12 周的益生菌或安慰剂治疗，结果显示益生菌治疗能有效降低AD 患儿的SCORAD 指数（P＜ 0.001），并减少外用糖皮质激素的使用[38]。然而益生菌在治疗AD 方面的作用也存在争议，最近英国一项系统回顾分析评价了39 项随机试验，发现益生菌在改善AD 患者临床症状、生活质量以及SCORAD 评分方面没有显著差异[39]。因此，对于益生菌治疗AD 的临床效果目前尚无确切的结论。

3.3 前列腺素/白三烯抑制剂（prostaglandin/leukotriene inhibitors）

前列腺素/白三烯抑制剂已成功用于治疗哮喘。然而通过对其在AD 中应用的观察，抗前列腺素/白三烯抑制剂对于AD 的治疗效果有限。韩国一项随机、双盲、交叉试验发现孟鲁司特和安慰剂对2 ～6 岁AD 患儿的临床改善或生物标志物方面无显著差异（P＞0.10）[40]。另外，英国一项系统回顾纳入了5 项随机试验，共202 例成人和儿童中至重度AD 患者，比较了口服孟鲁司特4 ～8 周（成人10 mg/d，6 ～14岁儿童5 mg/d）与安慰剂、常规口服抗组胺药和外用糖皮质激素治疗。结果发现孟鲁司特与安慰剂在改善疾病严重程度、瘙痒和减低外用糖皮质激素使用量的作用无明显差异[41]。

3.4 AD患者精神问题的治疗

AD 与成人精神疾病有关[42]。一项关于成人抑郁、焦虑和AD 之间关系的研究显示，在一般人群中，AD 的受试者比非AD 受试者更容易患有抑郁和焦虑，并且自杀意念和抑郁症状的患病率也有所增加[43]。2018 年，一项关于儿童和成人AD 的抑郁、焦虑和自杀行为的系统回顾分析发现，已完成的自杀行为与AD 之间存在正相关[44]。这些发现提示治疗AD 患者的临床医生需要警惕患者精神问题，尤其是重度AD患者的精神问题，并及时转诊至精神科治疗。

4 小结

近年来，虽然对AD 这一与遗传、免疫紊乱相关的炎症性皮肤病有了新的认识，仍缺乏疗效显著且稳定的治疗方案。相信随着对AD 研究的深入，依托现有的基础研究成果和大样本人群队列，还会有更多的新型药物研发出来，未来AD 的治疗一定会有光明的前景。