早期非小细胞肺癌立体定向放射治疗与手术治疗疗效差异

于红芳，郁志龙

（内蒙古医科大学附属医院，内蒙古 呼和浩特）

0 引言

目前肺癌是全世界发病率最高的恶性肿瘤，由于影像学的发展、生活环境的改变等因素，其发病率和死亡率逐年上升[1]；其主要的治疗方法为手术切除、放射治疗、化疗三种治疗方式，但不能手术的患者，SBRT 成为选择。SBRT 能够实现精准放疗，能够使靶区高剂量，周围正常组织剂量明显下降，对周围正常组织保护效果好，并有逐渐代替手术治疗的趋势。Haasbeek 等人[2]表明，对于接受放射治疗的患者，荷兰2001 至2009 年的OS 从16 个月提高至24 个月。目前早期肺癌患者的SBRT 利用率急剧上升，大规模的国家数据库调查结果显示：早期非小细胞肺癌使用SBRT 治疗较前增加33 倍[3]。

1 早期肺癌立体定向放射治疗展

1.1 早期肺癌立体定向放射治疗

现国内外很多研究表明SBRT 在治疗早期肺癌取得良好的疗效，可达到与手术相似的疗效。并且具有局部控制率高、毒副作用小、生活质量高等优点。

郁志龙[4]等对62 例没有接受过手术和化疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者行立体定向伽马刀放射治疗并观察近期疗效；其中T1-2N0M0 29 例，T1-2NIMO 33 例，采用50%-70% 等剂量线包绕计划靶区，单次剂量为：4-5Gy/F，共计10-12F，肿瘤边缘总剂量达40-60Gy.结果：治疗结束总有效率为：90%；治疗结束1 年局部控制率为98%，总生存率为100%；2 年的局部控制率为89%，总生存率为92%.发生Ⅰ级放射性肺炎6 例，Ⅱ级7 例.Eva M.Bongers[5]等入组500 名患者（共530 个肿瘤）进行SABR，结果：中位随访33 个月，3 年总生存率和局部控制率分别为53.1%和90.4%.张淑莲[6]等对52 例早期非小细胞肺癌行SBRT 治疗，剂量为：4.5-6Gy/次，每天1 次，5 次/周；以50%-70%等剂量线作为处方剂量线包绕90%PTV；总剂量为：48-56Gy；结果：治疗结束后6 个月完全缓解率为80.8%，部分缓解率为：17.3%，总有效率为：98.1%；1年、2 年、3 年总生存率为：96.0%、92.3%、82.7%；1 年、2 年、3 年局部控制率为：100%、96.1%、94.2%。胡晓楠[7]等入组50 例周围型肺癌作为研究对象，其中IA 期患者30 例，IB 期患者20 例，SBRT总计量为60Gy/8F，95%以上计划靶区满足处方计量，90%等剂量线覆盖靶区，随访时间为3-32 个月，中位数为32 的月，结果：局部控制率为92%，1 年生存率为86%，2 年生存率为74%，其中5 例发生III 级晚期不良反应，无III 级以上不良反应。其研究结果表，SBRT 可作为早期NSCLC 治疗方案，可以提高局部控制率和生存率，并且具有毒副反应小等优点。

以上研究表明SBRT 对早期NSCLC 的局部控制率高达86%-98%，可以明显提高局部控制率和生存率，延长患者寿命，成为治疗早期NSCLC 的重要选择。

2 早期肺癌立体定向放射治疗与手术

2.1 电视辅助胸腔镜手术vs SBRT

电视辅助胸腔镜手术是近年发展起来的微创手术，具有损伤小，副反应少等特点，并广泛应用于临床。

李放[8]等人进行了一项前瞻性研究，入组早期NSCLC 患者174 例，随机分为SBRT 组和电视辅助胸腔镜手术(VATS)各87 例，术后随访5 年，统计两组的无病生存率和总生存率。结果：术后随访1、3、5 年，VATS 无病生存率为：92.0%、80.5%、70.1%；SBRT 组无病生存率为：88.5%、77.0%、66.7%；两组无病生存率比较无统计学意义；VATS 总生存率为：94.3%、86.2%、78.2%；SBRT 总生存率为：92.0%、81.6%、71.3%；两组总生存率比较无统计学意义。表明VATS 和SBRT 治疗早期NSCLC 的临床疗效相当，SBRT 术后的远期生存质量高于手术治疗者，SBRT 有代替手术治疗的趋势。王建东[9]等进行一项荟萃分析：结果显示：在校正中位年龄和手术程度后；SBRT pk VATS 1 年、2 年、3 年、5 年总生存率（98% vs 94%、95% vs 92% 、87% vs 84% 、83% vs 71%）；SBRT vs VATS 1 年、2 年、3 年、5 年无病生存率为（88% vs 97%、81% vs 94 %、74% vs 85%、63% vs 71%）两种治疗方法的总生存率和无病生存率差异无统计学意义。Ma[10]等进行荟萃分析，比较两者的总生存期（OS）和无病生存期（DFS），在调整患者年龄，患者数量等条件后，结果显示：3436 名患者行VATS 治疗，4437 名患者行SBRT治疗，VATS 的中位年龄和中位随访时间分别为：64 岁、42 个月；SBRT 的中位年龄和中位随访时间分别为：72 岁、29.4 个月；VATS vs SBRT1 年、2 年、3 年、5 年的总生存率为：（94% vs 96%、89% vs 94%、84% vs 89%、69% vs 82）VATS vs SBRT1 年、2 年、3 年、5 年的无病生存期为（97% vs 86%、93% vs 80% 87% vs 73%、77% vs 58）；结果表明总生存率及无病生存期无统计学差异，不能说明VATS 的疗效好于SBRT.

以上研究表明对于早期NSCLC，SBRT 和电视辅助胸腔镜手术在总生存和无病生存率上无差异，可以达到与电视辅助胸腔镜手术相似的效果，并且SBRT 对患者的损伤小，毒副作用少等优点，更容易被患者所接受。

2.2 肺叶切除vs SBRT

手术是目前早期非小细胞肺癌的标准治疗方法，但随着放疗技术的提高，对手术发起了挑战。

Siwei Wang[11]等进行一项荟萃分析，结果显示：SABR 与肺叶切除在1 年总生存期和无复发生存期无差异，3 年、5 年总生存期和无复发生存期有差异，肺叶切除为Ⅰ期NSCLC 提供了长期生存。Chang[12]等人进行一项研究：58 名患者被纳入并随机分配（31 名SABR 和27 名手术）。 SABR 组的中位随访时间为40.2 个月，手术组为35.4 个月。 SBRT 组3 年时总生存率为95%，而手术组为79%，总生存率有统计学差异，SBRT 组有更长的生存期；SBRT 组3 年无复发生存率为86%，手术组为80%，无复发生存率无统计学差异。Zheng[13]等人进行了一项荟萃分析，结果表明：在校正年龄等条件后，SBRT 和手术组的生存率无差异，并且SBRT治疗后的患者有较好的生活质量。Palma D[14]等入组120 例I 期NSCLC 患者，随机分为2 组，60 例行手术治疗，60 例行SBRT 治疗，中位随访43 个月，结果：在治疗结束30 天内死亡率手术组和SBRT 组分别为8.3%和1.7%；手术组1 年和3 年的总生存率分别为75%和60%；SBRT 组1 年和3 年的总生存率为：87%和42%，（P=0.22），两种治疗方法无统计学差异，尚不能认为手术组优于SBRT 组。

无论是与肺叶切除还是电视辅助胸腔镜手术相比，经SBRT治疗后的早期NSCLC 患者的生存率无统计学差异，SBRT 具有损伤小，患者生活质量高等优点，有望成为治疗早期NSCLC 的标准治疗方法；但随访时间较短、样本量少，而且都是回顾性分析，还需大量临床随机试验、多中心大样本前瞻性试验来支持这一结果，指导临床治疗。

3 立体定向放疗副反应

手术常见的副反应为：肺部感染、呼吸衰竭、漏气、死亡等，SBRT 常见的不良反应包括：放射性肺炎(RP)、骨髓抑制、大咯血、放射性食管炎、臂丛神经损伤、肋骨骨折、胸壁疼痛(CWP)和皮肤的不良反应等。

Stokes 等[15]研究倾向评分匹配后，SBRT 和手术的30 天和90 天死亡率为0.79%vs2.41%，2.82%vs4.23%。考虑手术死亡风险大，在选择治疗方案时，应严格把握适应症，全面评估患者身体情况。

SBRT 最常见的不良反应是放射性肺炎，也是限制放疗剂量的主要因素[16]；大多数RP 为1 或2 级，无症状或轻微可控，很少发生III 级以上的RP。在大型回顾性研究中，≥2 级RP 的发生率不超过8%[17]；只有在先前存在特发性肺纤维化的患者中严重RP 发生率才明显升高[28]。杨远游[19]等研究表明：单因素分析显示PTV 等效生物生物剂量、吸烟史、化疗史是发生放射行肺炎的危险因素。Matsuo 等[20]研究显示：发生2 级以上放射性肺炎的机率为20.3%，肺V25 和PTV 为放射性肺炎的重要预测指标，当PTV ≥37.5mL，肺V25 ≥4.2% 时，发生2 级以上放射性肺炎的风险高达50%。Mou[21]等人研究结果显示：早期中央型非小细胞肺癌，发生III 级以上RP 的风险为14%。

鉴于RP 发生的危险因素，在应用SBRT 治疗早期NSCLC 时，应高度重视RP 的发生；虽然早期中央型NSCLC 可以采用SBRT治疗，但应尽量减少照射肺组织的体积，必要时给予激素治疗，预防或减少RP 的发生。改善患者的生活质量。

肋骨骨折和胸壁疼痛(CWP)：SBRT 对治疗早期NSCLC 是安全有效的，但对于周围型、靠近胸壁的病灶，常见的副反应为胸壁疼痛，甚至可发生肋骨骨折。Eva M.Bongers[5]等研究表明约有11.4% 名患者发生了CWP，其中发生3 级CWP 的患者约占2%；约1.6%的患者发生了肋骨骨折；多因素分析显示，3 级CWP和肋骨骨折与较肿瘤体积较大和胸壁受照射剂量有关。Atsushi Nambu[22]等研究表明入组177 例患者（155 例靶区接近胸壁），行SBRT 后，41 例患者（23.2%）发现肋骨骨折。平均21.2 个月出现肋骨骨折（范围4 ～ 58 个月）。177 名患者中有18 名（10.2%）出现胸壁疼痛，没有3 级表现或更多不良反应。

考虑肋骨骨折和胸壁疼痛大发生率较高，在治疗过程中，应增加照射次数，同时减少单次照射计量，可明显降低胸壁疼痛及肋骨骨折的发生率，并不影响局部控制率。

SBRT 治疗的不良反应还包括骨髓抑制，大多为I-II 度，对症处理，能达到良好效果；大咯血多见于中心型肺癌，病灶临近大血管。

4 总结与展望

综上所述，SBRT 在早期非小细胞肺癌中的治疗地位明显提升。SBRT 对治疗NSCLC 取得了非常可观的疗效，并且毒副反应小，患者生活质量高等优点；大量研究表明，有望成为早期非小细胞肺癌代替手术治疗的标准治疗方法。不过大多都是回顾性分析，证据不够充分，还需要大量的III 期临床随机对照研究的证据来支持这一结论，同时还需要不断提高和改进SBRT 治疗技术水平，从而能更好的指导临床工作。