步长脑心通胶囊对缺血性脑卒中患者阿司匹林抵抗的影响

苏宇，陈德耀，张春丽

（南宁市第一人民医院 神经内科二区，广西 南宁 530022）

0 引言

脑卒中（stroke）是一种常见病，它已经超过了恶性肿瘤和心血管疾病，成为我国居民因病死亡的主要原因。对于发病6小时内的患者而言，及时静脉溶栓或介入治疗可快速使梗死区的血管再通，有效改善预后，但存在脑出血的风险。但是，就中国目前的情况而言，能及时得到溶栓的患者不到2%，是与当地医疗发展水平及患者依从性有很大的关系，很大一部分患者在就诊时已经错过了最好的溶栓时间窗，所以目前我们临床研究的重点仍是内科保守治疗。在非心源性缺血性脑缺血急性期及二级预防中，抗血小板治疗极为重要。尽早开始抗血小板治疗特别重要，因为它不仅能够大大降低死亡率和残疾率，而且能够有效防止脑卒中事故再次发生。[1-2]。然而，10%-20%接受抗血小板治疗后的患者仍有新的血管事件发生，这些患者对抗血小板药物的不良反应发生概率较低，临床上称为抗血小板药物抵抗（AR）[3]，也有学者称其为抗血小板药物无反应性。AR的产生机制多种多样，本次研究的重点主要是通过在缺血性脑卒中患者中使用阿司匹林联合步长脑心通胶囊与单独使用阿司匹林时AR的发生率，为临床预防和AR治疗提供有效的理论基础。

1 资料与方法

1.1 研究对象。连续收集2016年10月至2018年5月发病7d内入住南宁市第一人民医院神经内科二区的病情相对稳定的缺血性脑卒中患者。纳入标准：①符合中国急性缺血性脑卒中诊治指南的诊断标准[1]，已经通过头颅MRI和CT证实存在脑梗死病灶；②按照卒中TOAST分型[4]，明确为小动脉闭塞型脑梗死和动脉粥样硬化型脑梗死；③患者及家属知情同意且签署同意书。排除标准：①老年痴呆患者；②入院时有缺氧症状、发热症状、精神障碍及血流动力学障碍患者等；③对阿司匹林过敏者；④最近7天里有服用除阿司匹林以外的抗血小板药、华法林、低分子肝素等，影响血小板聚集功能的药物；⑤血小板计数小于100×109/L或大于450×109/L；⑥有免疫系统和呼吸系统等疾病；合并有肿瘤的，有严重的肝、肾功能不全；⑦近30天内曾经有严重外伤或手术。共有438例患者符合纳入标准，其中有18例患者在随访期间，未连续服用脑心通治疗；有12例患者在随访期间，换用其他抗血小板药物；最终408例患者纳入本次的项目研究。其中男237例，女171例，年龄47-75岁。

1.2 研究方法

1.2.1 资料收集：收集患者的一般情况（包括性别、年龄、身高、体重等）、过往病史（包括冠心病、脑卒中、糖尿病、高血压史等）、有无如吸烟、饮酒史、家族遗传病史、影像学资料（CT或MRI）、实验室检查资料等。

1.2.2 给药方法：将408名患者分为两组：①204例阿司匹林组，口服100 mg阿司匹林于每天早餐前10 min（拜阿司匹林，由德国拜耳公司生产），持续三个月。②204例联合组（即服用阿司匹林+脑心通），在阿司匹林组用药基础上，另外口服脑心通，每天3次，每次3粒（步长脑心通胶囊，由陕西步长制药有限公司生产）。3个月后随访，复查肝肾功能、白细胞、血小板无显著变化。所有患者都没有发生严重的不良反应。

1.3 血小板聚集率测定。本次研究使用 PL-12 多参数血小板功能分析仪 （江苏英诺华公司）测定确定血小板在总血液中的聚集是根据库尔特原理的连续自动计数法设计的。检测原理：机器对全血中血小板原始数量检测后，继续加入诱聚剂后，对血小板数量进行连续5次计数检测，随后自动计算血小板聚集前、后血小板数量比值（聚集率），来得到平均血小板聚集率（AAR）及最大血小板聚集率（MAR）。本方法是直接利用全血，动态分析血小板聚集过程，拥有使离体后的全血，能比较快速的得到检测，从而避免在分离富血小板血浆时引起的部分血小板丢失，以及在离心过程中导致血小板损伤的优点。使用方法：机器试验前先注入诱聚剂，然后将血液样本置于机器的待测位置，启动机器，等待测试完毕，自动显示结果。将408名患者的3.8%枸橼酸钠空腹静脉血标本3 mL，分别用血小板诱聚剂二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP；浓 度50 umol·L-1）、花 生 四 烯 酸（arachidonic acid，AA；浓度2 mg·ml-1）诱导，用PL-12多参数血小板功能分析仪测定最大聚集率（MAR）、平均聚集率（AAR）等参数，所有血液标本从采集至检测均在保持在室温25℃进行操作，而且整个过程不超过2 h。

1.4 判定标准。阿司匹林抵抗的定义可以分为两种：①临床抵抗:抗血小板药物（阿司匹林），在患者定期服用治疗剂量后，会出现新的心血管和脑血管问题；②实验室抵抗:通过实验室检测发现，抗血小板药物（阿司匹林）不能有效抑制血小板聚集。③阿司匹林抵抗（AR）的诊断标准：①50 Umol·L-1ADP作诱导剂，实验结果中平均血小板聚集率（AAR）≥70%，②2 mg·mL-1AA作为诱导剂，实验结果中平均血小板聚集率（AAR）≥20%。③符合上述其中的一个条件的我们称为阿司匹林抵抗（ASR）。

1.5 统计学处理。统计学软件SPSS 23.0被用于处理计量资料，以均数±标准差表示，t检验被用于比较平均值。对两个组进行比较时用χ2卡方检验，数据以百分数表示。

2 结果

2.1 两组基线资料比较。阿司匹林组和联合用药组的年龄（Age）、血糖（BS）、收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度值蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度值蛋白胆固醇（LDL-C） 差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 两组MAR、AAR及AR与ASR发生率相对比。阿司匹林组与联合用药组比较，联合用药组花生四烯酸（AA）和二磷酸腺苷（ADP）诱导的MAR、AAR后者都明显下降，差异具有统计学意义（P＜0.05）。阿司匹林组和联合用药组相比较，联合用药组抗血小板药物抵抗（AR）与阿司匹林抵抗（ASR）总发生率明显减低（P＜0.05）。

2.3 3个月内。阿司匹林组有2例牙龈或鼻腔微量出血，有12例胃肠道症状；联合用药组有2例牙龈或鼻腔微量出血，有13例胃肠道症状；两组间不良反应发生率差别无统计学意义（P＞0.05）；两组都没有发现严重的出血反应。两组患者3个月后复查血小板、肝功能、白细胞、肾功能无明显变化（P＞0.05）。

3 讨论

阿司匹林抵抗（AR）是广大临床医师抗栓治疗时难以评估的因素，故极具研究价值和临床意义。国外有文献报道AR/ASR在脑梗死患者中的发生率高达33%-37%[5-6]。为进一步了解AR，首先要从阿司匹林的作用机制谈起，阿司匹林是一种非选择性环氧合酶（COX）抑制剂。它主要通过与含有COX-1的 529号位点的丝氨酸残基的不可逆乙酰化使COX-1失活，从而抑制花生四烯酸（AA）的代谢，导致其代谢产物血栓素A2（TXA2）的产生减少，TXA2在促进血小板聚集方面具有很强的作用，其生成减少最终抑制血小板聚集功能[7]。所以现临床上AR的诊断标准：①50 umol·L-1ADP作诱导剂，其平均血小板聚集率（AAR）≥70%，②2mg·mL-1AA作为诱导剂，其平均血小板聚集率（AAR）≥20%。同时满足上述两个条件者为AR，仅满足上述两个条件中的1项者为ASR。但AR发生的原因是多种多样的，包括：①阿司匹林依从性差可使患者心脏事件风险增加3倍[8]；②阿司匹林吸收不好也是影响阿司匹林反应性的重要因素。阿司匹林有不同的药物剂型，如普通片剂、肠溶片、缓释片等。在小肠中，肠溶或缓释剂型就能够被吸收；而在pH2-4的内环境中，阿司匹林才能达到吸收最佳的效果。小肠的中性pH环境可能会导致阿司匹林吸收减少或延迟，从而导致血小板抑制不足[9]；③一些质子泵抑制剂（如Omeprazol等）可通过改变胃肠道中的pH值，增加阿司匹林转化为疏脂形式，减少阿胃肠道中阿司匹林的吸收[10]；另外一些非甾体类抗炎药（如布洛芬等），可以与阿司匹林 COX-1受体位点竞争性相结合，以削弱阿司匹林的作用[11]。④有很多阿司匹林的基因多态性的研究，如MPR4基因、COX-1基因（PTGS1）、GPⅢa基因等；但目前尚未明确的哪个基因多态性位点，与阿司匹林抵抗的发生有关。⑤另外，例如高儿茶酚胺状态（包括急性冠脉综合征、心力衰竭、术后状态、吸烟、肥胖等）、糖尿病、炎症等，可通过加快血小板更新或血小板活化的速度来抑制抗血小板药物的疗效[12]。

在阿司匹林抵抗的治疗方面，暂时无特异性治疗。有些学者通过加大阿司匹林的剂量来治疗阿司匹林抵抗，但并未取得很好的效果，相反不良反应的发生率有所增加；在临床上针对阿司匹林抵抗，有些临床医师通过换用其他抗血小板药物（如西洛他唑、氯吡格雷等）治疗，但针对于阿司匹林而言，价格上相对昂贵、安全性不确定等特点。

脑心通胶囊是一种新型的中药制剂，由黄芪、全蝎、地龙、水蛭、川芎、丹参、牛膝、红花等十六味中药制成；方剂中的黄芪是具有益气活血、提升阳气，防止形成血栓、清除氧自由、抗脂质过氧化基等作用的君药。水蛭、全蝎、地龙等共为臣药，水蛭中的有效成分水蛭素是一种有抗凝的类肝素作用的天然凝血酶抑制剂[13]；全蝎中拥有很多具有抗栓溶栓的作用的血栓溶解因子[14]；地龙，俗称蚯蚓，体内含有能有效地抑制血小板聚集并溶解纤维蛋白的蚓激酶[15]；丹参、红花、川芎能有效抑制血小板活化、黏附、聚集；全方配伍得当，标本兼治，有预防血栓形成的作用[13]。本研究观察到，联合用药组的AR与ASR总发生率，较单用阿司匹林组明显减低。联合用药能使AA和ADP诱导的AAR、MAR明显降低。这表明，脑心通胶囊联合阿司匹林应用是安全有效的，未见不良反应增加，可用于缺血性卒中的二级预防，减少脑卒中的复发率，为临床医师抗栓治疗提供新的循证依据。