针灸治疗肿瘤研究进展*

鄢国清，易 成，薛 红，龙 浪，李俏琪，李双双

1.四川大学华西医院(成都 610041)；2.湖北民族大学附属民大医院(恩施 445000); 3.成都中医药大学(成都 611130)

恶性肿瘤的发病率日益增高，2018年美国癌症学全球癌症数据最新统计，2018年大约有1810万癌症新发病例和960万癌症死亡病例[1]，恶性肿瘤已成为仅次于心脑血管疾病的第二大死亡原因，严重威胁人们的生命和健康。除了手术、化疗、放疗、靶向、免疫等治疗方法外，中医、中药在肿瘤治疗中也广泛应用。肿瘤在传统中医学上属于癥瘕积聚阴病范围，认为肿瘤的发病是正气不足，邪气内聚，积之而成。正气不足，阴阳失衡，脏腑失调，气血失畅，情志失和，邪毒浸淫进而导致气滞、血瘀、痰凝、湿聚、热毒等“内邪”，内邪久踞，发为肿瘤。针灸具有补虚、泻实、调和阴阳、疏通经络的功效，通过对穴位刺激调节机体功能，祛邪扶正。现代医学通过临床观察、细胞学及分子生物学等研究发现针灸能调节免疫微环境，提高机体免疫力，抑制肿瘤生长，改善患者临床症状，对肿瘤的治疗具有重要的临床意义。

1 调节肿瘤免疫微环境 恶性肿瘤的发生、发展与机体的免疫系统密切相关，肿瘤细胞利用各种免疫抑制机制，建立一个强免疫抑制的肿瘤微环境(Tumor microenvironment，TME)，抑制机体免疫力，进而逃避免疫监视，促进肿瘤细胞增殖、分化、转移[2]。大量临床实验及动物实验证明针灸可以通过神经-内分泌-免疫系统对机体免疫进行调节，增强肿瘤患者免疫力，达到预防和治疗肿瘤的目的。

1.1 调节T细胞及其亚群 T细胞介导的细胞免疫对免疫系统识别和破坏肿瘤细胞起着关键作用，是肿瘤细胞免疫的主要途径。曾荣华等[3]通过研究针灸“足三里”对患者T淋巴细胞亚群的影响，发现针灸能显著提高患者外周血T细胞总数，提高CD4+T细胞亚群百分率，调整CD4+T/CD8+T比值，提高细胞免疫。吴云等[4]采用二乙基亚硝胺(DEN)化学诱导法建立肝细胞肝癌(HCC)大鼠模型,选取“足三里、阳陵泉、太冲穴”进行脉络刺血干预。研究发现针灸可以提高小鼠模型外周血T细胞总数，特别是CD4+T细胞受针灸影响最为明显。刘志丹等[5]通过艾灸H22荷瘤小鼠“大椎穴”发现针灸能下调荷瘤小鼠CD4+CD25+Treg细胞(调节性T细胞)的体外增殖能力。CD4+CD25+Treg细胞是免疫抑制细胞，下调其增值能力可减少对机体T细胞增殖的抑制作用，进而提高T细胞的免疫功能，抑制肿瘤细胞生长。

1.2 激活自然杀伤细胞(NK细胞) NK细胞具有强大的细胞毒性，在疾病的早期阶段具有重要的免疫监视作用，能早期识别和根除肿瘤细胞，在肿瘤先天免疫应答中发挥重要作用，减少肿瘤转移。针灸可增加NK细胞数量和增强NK细胞活性,促进NK细胞分泌因子(如干扰素-γ、肿瘤坏死因子、粒细胞巨噬细胞刺激因子等)增强机体抗肿瘤免疫[6]。闫亚南[7]通过对HCC小鼠模型进行直接针灸、艾灸及空白组的对照研究，发现针灸或者艾灸HCC小鼠模型“肝俞穴”能显著提高小鼠模型外周血NK细胞的数量和活性。

1.3 活化巨噬细胞(Mφ细胞) Mφ细胞在肿瘤免疫中不仅作为APC提成抗原细胞，还是肿瘤溶解的效应细胞，激活后可产生多种杀伤肿瘤细胞的效应因子，具有重要的抗肿瘤作用。朱文莲等[8]发现艾灸免疫低下小鼠的大椎穴,可显著增强巨噬细胞吞噬功能,提高非特异性免疫功能。杨志新等[9]在探讨艾灸抑瘤效应的免疫学机理时发现，艾灸荷瘤小鼠“大椎穴”可提高小鼠腹腔巨噬细胞的吞噬率及吞噬指数，促进巨噬细胞分泌肿瘤坏死因子、一氧化氮、IL-1等多种效应分子，起到正向调节免疫的作用。李英等[10]在研究针灸对肿瘤的抑制作用时也发现，针灸对巨噬细胞具有活化作用，能增强巨噬细胞的吞噬活力，增强机体免疫力。

1.4 激活淋巴因子活化的杀伤细胞(LAK)和肿瘤浸润的淋巴细胞(TIL) 大量研究表明LAK细胞和TIL细胞具有明显的肿瘤杀伤活性，LAK细胞分为NK-LAK细胞和T-LAK细胞，分别由NK细胞和T细胞衍生而来，对肿瘤细胞具有非特异性杀伤力。TIL细胞大多数是T细胞，具有广谱抗肿瘤作用。袁民等[11]在研究艾灸对荷小鼠免疫功能影响的试验中发现艾灸能提高LAK细胞活性，增加其非特异性抗肿瘤作用。陈云飞等[12]发现艾灸血清能促进TIL细胞诱生TNF-α和IFN-γ，显著提高TIL培养上清液中的TNF-α含量,增强TIL产生IFN-γ的水平，这些细胞因子在一定程度上增强了机体抗肿瘤免疫能力。

1.5 调节细胞因子 肿瘤细胞通过分泌TGF-β、IL-10等抑制性细胞因子抑制T细胞和固有免疫细胞(包括NK细胞、巨噬细胞等)的功能从而抑制免疫应答，导致机体免疫功能下降。王睿[13]以HepG2荷瘤裸鼠模型为载体，进行了电针控瘤干预，实验发现电针能下调TGF-β1的表达，正向调节免疫功能，抑制HepG2肿瘤细胞增殖和迁徙。付铃[14]在Ⅲ-Ⅳ期肿瘤患者的临床试验及荷瘤小鼠的动物试验中发现麦粒灸可使肿瘤机体内外周血清IL-10表达下调，减少对机体免疫抑制，增强机体抗肿瘤的免疫能力。

2 抑制肿瘤生长

2.1 拮抗突变 肿瘤的发生与基因突变密切相关，正常的细胞在基因调控下增殖、分化、凋亡，在各种致癌因素作用下，正常细胞发生突变，在基因水平失去对生长的调控，发生单克隆性异常增值导致肿瘤的发生。因此有效的拮抗细胞突变是防治肿瘤的发生重要措施。张世敏等[15]进行了针灸抗细胞突变的研究，试验发现针灸环磷酰胺诱变小鼠“足三里”、艾灸“关元穴”能显著降低骨髓嗜多染红细胞微核率和染色体畸变率，而微核是染色体受损后产生的染色体片段，是检测细胞突变程度的敏感指标。试验表明针灸能稳定细胞内环境，修复致癌物质引起的染色体损伤，起到拮抗突变的作用。

2.2 抑制肿瘤细胞增殖 恶性增殖是肿瘤细胞最突出的特征,细胞增殖周期中的S期是DNA倍增阶段,在一定程度上反映细胞的增殖能力。增殖细胞核抗原(PCNA)是细胞核内的一种高度保守的蛋白质,是细胞周期S 期特异性标志,反映细胞的增殖程度。张乐等[16]发现艾灸肝癌裸鼠“大椎穴”能降低其PCNA蛋白、CyclinD1mRNA和CDK4mRNA表达，抑制肿瘤细胞分期，从而抑制肿瘤细胞增殖。

2.3 促进肿瘤细胞凋亡 肿瘤不仅仅是一种增殖、分化异常的疾病，细胞的凋亡异常也是人们研究重点。其中凋亡相关基因bcl-2基因家族与肿瘤的发生发展密切相关，bcl-2为重要的细胞凋亡抑制基因,bcl-2蛋白的过量表达能使细胞体外生存期延长,并且会使肿瘤对射线、化疗药物等有明显抵抗作用。bax基因具有促进细胞凋亡功能,其编码的蛋白能与bcl-2蛋白形成异二聚体,抵消bcl-2蛋白对细胞凋亡的抑制作用。刘冰[17]发现针刺“足三里穴”、艾灸“关元穴”能显著降低荷瘤小鼠肿瘤细胞bcl-2蛋白表达、提高bax蛋白表达、降低bcl-2/bax比值。成泽东等[18]发现针灸“肺俞穴”同样具有降低bcl-2蛋白表达的功能,并且与紫杉醇化疗联合能协同增效，促进肿瘤细胞凋亡,增强抗肿瘤作用。

2.4 抑制肿瘤细胞迁徙转移 恶性肿瘤的特性就是侵袭、转移，是肿瘤治疗的难点，也是导致肿瘤高死亡率的重要原因。其中IL-17/VEGF信号通路与肿瘤侵袭、转移关系密切，IL-17 主要通过激活STAT3 上调血管生成因子 VEGF增强肿瘤的血行扩散与转移[19]。霍雨佳[20]通过观察麦粒灸“足三里穴”辅助化疗对恶性肿瘤患者血清IL-17和VEGF水平的变化情况，以及对转移复发率的影响，发现麦粒灸可以降低肿瘤机体血清IL-17水平，下调血清中VEGF的表达，调控IL-17/VEGF信号通路，抑制肿瘤血管生成，从而降低肿瘤转移、复发的发生率。

3 改善恶性肿瘤患者临床症状

3.1 改善消化道反应 消化道反应是恶性肿瘤患者病程中最常见的症状之一，严重影响患者生活质量和治疗依从性，常规的抑酸、护胃、止吐等对症治疗往往维持时间短、治疗时间长、症状反复，不能达到临床满意的治疗效果。陈孟等[21]研究发现针灸足三里、内关、天枢等穴可以提高内脏感觉阈值,提高胃顺应性，能有效的改善恶性肿瘤患者的恶心、呕吐症状。程传刚[22]等发现在常规治疗的基础上加用针灸,能有效改善癌性厌食症状提高患者营养状况。朱颖等[23]发现针灸治疗能缓解恶性肿瘤患者的腹胀症状，特别是对于轻度腹胀患者能达到很好的效果。邢向荣等[24]发现针灸能快速缓解化疗患者顽固性呃逆，其治疗起效快、维持时间长，有效率高，能快速缓解患者症状，减轻痛苦。大量的临床试验证实针灸能有效的改善肿瘤病程及治疗后出现恶心、呕吐、腹胀、厌食、呃逆等消化道症状，且无严重不良反应，在临床中已广泛应用。

3.2 减轻骨髓抑制 骨髓抑制是恶性肿瘤放化疗中常见的毒副反应，会严重影响肿瘤患者的治疗剂量、周期及疗效。研究表明针灸可以调节身体气血平衡，减轻放化疗毒性，保护造血功能、减轻化疗过程中引起的骨髓抑制，特别是对化疗后白细胞下降有明显治疗作用。路玫等[25]通过动物实验发现针灸可以上调CTX骨髓抑制小鼠模型骨髓细胞中XPD蛋白表达，促进细胞受损DNA核苷酸切除修复，减轻骨髓抑制、保护造血功能、增加外周血白细胞数量。杨燕艳等[26]对38例化疗后骨髓抑制患者进行针灸足三里、三阴交、合谷、大椎、中脘、膈俞等穴位治疗，结果发现接受针灸治疗患者白细胞下降例数及下降趋势明显少于对照组,针灸还能在一定程度上促进白细胞上升。

3.3 缓解癌痛 癌痛是肿瘤晚期患者较为常见的症状,严重影响患者的生活质量,临床中常以阿片类药物进行止痛。但阿片类药物常常会出现明显的副作用及成瘾性。针灸治疗癌痛已在临床上得到广泛应用。谯代萍等[27]也发现针灸联合药物止痛对癌痛患者有更好的治疗效果，并在一定程度上减轻止痛药物引起的头晕、乏力、恶心、呕吐等毒副作用。

3.4 调节精神压力，缓解疲劳 恶性肿瘤患者，特别是晚期患者，往往因为肿瘤负荷、肿瘤治疗、心理压力等机体和精神因素出现失眠、抑郁、恐惧、倦怠、疲乏等临床症状。目前尚无有效的干预治疗。

4 小 结

针灸对恶性肿瘤的抑瘤及免疫调节的研究多见于动物实验，理论上对肿瘤治疗有效，但没有足够的证据证明针灸治疗能延长患者无进展生存期和中位生存期。党东等[28]通过对48例晚期恶性肿瘤患者艾灸治疗前后的观察同样发现，艾灸能改善患者的生活质量及中医症候，增加患者血红蛋白浓度及免疫细胞，提高患者免疫力。肿瘤根据其不同瘤种、病理类型、分期、个体差异等，需制定个体化、多学科综合治疗方案，针灸配合常规的肿瘤治疗能增强患者免疫力，一定程度上抑制肿瘤生长、增加抗肿瘤疗效，减轻药物毒副反应，提高患者的生活质量。对于控制肿瘤并发症、肿瘤治疗副反应有明显的辅助治疗意义，其创伤小，费用低,值得临床应用。