补体在急性肺损伤中的作用

雷丽萍，莫碧文

（桂林医学院，广西 桂林）

0 引言

急性肺损伤(Acute lung injury，ALI)是由于大量直接或间接病因造成的肺部细胞损害进而引起呼吸性能不良[1]。它的发病率以及死亡率都比较高，同时它的发病机制较为复杂，其发病机制到目前也还没有完全明确，提示也缺乏有效的药物治疗。大量实验研究显示ALI有补体激活，补体激活介入了ALI的进程，一些实验研究显示控制补体激活可以有效减轻ALI的损害[2]。通过补体抑制剂控制补体激活，进而减轻ALI的医治方案，有机会为ALI的医治提供一个崭新的处置方向。本文就补体在ALI中的作用的相关研究进行一个综述。

1 补体的定义

补体作为一种血清蛋白质，存在于脊椎动物和人的血清和组织液里面，不耐热，补体在活化后就拥有了酶的活性[3]，从而它有能力介入机体的免疫应对和炎症作用。补体可被某些化合物或微生物激活，从而导致病原微生物的分解或吞噬。它可以发挥多种生物学效应，包括增强吞噬作用和吞噬趋化作用；增加血管通透性；中和病毒；细胞溶解作用。免疫应对的调节作用等[3-5]。补体系统可通过3条既相对于单独但又彼此接洽的路径被激活[3]；他们就是经典的、旁路的和凝集素的这三条路径。

1.1 补体的组成

脊椎动物血液或刚刚制备的血清中存在的血清蛋白质系统，由血浆中的补体成分、可溶性的以及膜型补体调节性蛋白和补体受体等30多种糖蛋白构成，是一个拥有精密调控机制的蛋白质反应系统，或多分子系统，包括可溶性/膜结合性蛋白、补体受体，故称为补体系统。

1.3 补体的功能

补体3（C3）和补体4（C4）这两个补体成分在血清中的含量明显高于其他补体成分，这两个成分在发挥补体系统的多种功能中具有非常重要的作用，他们在实验室检测中对于疾病的诊断、治疗和病因探讨中也是发挥着重要作用。C3增高常见于各种传染病、急性炎症和组织损伤、急性肾炎、肝癌等，类风湿性关节炎患者正常或略有升高。C4增高常见于各类急性肾炎、有传染性的疾病、组织创伤、多发性骨髓瘤等。补体5（C5）可以被C3激活进而表现出相应的功能。

2 急性肺损伤的定义

ALI是种种直接和间接引起损伤的成分导致的肺泡上皮/毛细血管内皮细胞受损，致使（弥漫性）肺间质/肺泡水肿，引发的急性的低氧性的呼吸作用不全[6]。ALI的病理生理特征涵括了：（1）肺容积削减；（2）肺顺应性下降；（3）通气 /血流比例失调；在临床上的表现则是逐渐性低氧血症以及呼吸拮据；在肺CT上表现为非均一性的渗液性病变。病理生理改变则是非心源性肺水肿，这是因肺泡上皮和肺毛细血管内皮通透性变大所致的。肺泡和间质含有大量的水肿液，含有丰富的蛋白质和各种炎症细胞，主要是中性粒细胞。受损的血管内皮细胞外面黏附的中性粒细胞，进一步向间质/肺泡腔移行[7]。这些中性粒细胞放出大量促炎的物质，这些促炎的物质涵括了炎症性细胞因子、血小板活化因子、白三烯、过氧化物、蛋白酶等，它们介入到了中性粒细胞引发的ALI。

3 急性肺损伤的病因

3.1 直接损伤

肺炎；胃食管反流；淹溺；肺挫伤；肺泡出血；烟雾吸入；有毒气体吸入；脂肪或者羊水栓塞[8]等。

3.2 间接损伤

脓毒症；大量输血；休克；过多的麻醉药和过多的水杨酸盐；体外循环；血管内弥漫性出血；胰腺炎[9]。

4 补体参与的急性肺损伤

补体作为免疫系统中的主要构成成份[10]。它大量介入了机体防御功能以及其本身的免疫调节，其过分激活在炎症应答的初始阶段起着启动、放大的效应。补体系统是特别重要的上游传感器和效应器体系，补体的激活产物是炎症和免疫过程当中的重要调节剂。补体中的C5a是由C3激活而产生的过敏毒素[11]。它可以引起巨噬/嗜中性粒细胞的移动，并诱导的其它趋化因子（合成产生强烈的促炎效应）。此外，C5a引起的巨噬细胞、嗜中性/嗜酸性粒细胞的氧化爆发，并且C5a可以通过巨噬细胞的增加进而增加了TNF-α和IL-1β这两个基因表达和蛋白质合成[12-14]。补体旁路激活后血清中的C3、IL-6、TNF-α、P-selectin和ICAM-1明显多了。补体旁路激活后引发ALI15，ALI（很多原因引起的）的过程都被实验证明有补体系统的激活。

输血有关的急性肺损伤(Transfusion Related Acute Lung Injury,TRALI)，是一种输注血液相关品的并发症，以呼吸急促为特征，在输血后6小时内呈现双侧肺浸润和非心源性肺水肿[16]。然而，其病发机制比较复杂，目前还不没有很明确。但是补体系统在TRALI病发机制中起着非常大的功能[17]。Nishimura M等[18]证实输血相关性急性肺损伤有补体激活，进而产生的补体片段能够促使肺部毛细血管渗漏，并且加重ALI。

百草枯是一种除草剂，误服后会中毒，主要是引起ALI，其毒理学机制中包括有补体激活。补体激活在百草枯中毒引起的ALI中起重要作用[19]。百草枯中毒后，肺组织中补体3a和补体5a表达增加[19,20]。补体的激活进而使白细胞和内皮细胞聚集和活化，这增强肺泡毛细血管的通透性，上调黏附分子和细胞因子的表达，进从而导致了肺部损伤。

脂多糖是革兰氏阴性细菌外层特有的一种化学物质，可以激活血清中的补体。脂多糖可经C3旁路激活补体系，相关研究发现脂多糖激活补体旁路，血清中C3和C3c这两个成分的含量将显著增加，从而引起了ALI。削减补体激活，可以改善ALI[21-23]。

脑死亡(Brain death ，BD)，尤其是创伤性脑死亡，已被证明会引起血流动力学、代谢、炎症和免疫紊乱。所有这些都会对周围器官产生负面影响[24]，肺部也不例外[25]。考虑到长期BD伴随机械通气,他们尤其敏感的损害。由于这些损害[26],只有10 - 30%的可用的器官捐赠者接受肺移植,大大减少了可用的器官捐赠者池。因此，我们迫切需要更好地了解双相肺损伤和启动供体肺移植后的机制。虽然许多免疫机制已被证明会刺激供体器官损伤，并使移植物预先处理到较差的结果，但补体系统的激活已被证明在与BD相关的移植物损伤中起着中心作用。在心脏和肾脏移植的临床前和临床研究中，来自BD供体的移植物不仅与更严重的缺血-再灌注损伤(IRI)相关，而且移植后病理学也与补体激活水平显著相关[27,28]。基于这些发现[27,29]，在BD和移植的背景下研究了补体级联的抑制，并且已经表明供体治疗或移植物靶向抑制可以改善移植后的结果。在移植前给供体一次C3a受体拮抗剂（Receptor antagonist RA）雾化剂量可显著降低IRI。研究表明[30]，在供体双相障碍的情况下，补体抑制能够改善移植术后的 IRI。

5 抑制补体激活减轻急性肺损伤

目前很多研究显示一些药物可以通过抑制补体激活，进而减轻ALI。补体激活在内毒素导致的ALI的初期具有重要作用,减少补体激活或许可以减轻肺组织损害, 削减肺组织液排除和中性粒细胞堆积[23,31]。削减补体的激活，可以改善百草枯中毒后ALI[19,32]。棕矢车菊素[31]能够减轻LPS诱导的小鼠ALI，很可能与其抑制NF-κB和COX-2表达降低、补体水平相关。野马追[33,34]可以减少补体旁路激活减轻ALI。淫羊藿[35]是一种名贵中药材，其主要活性成分为淫羊藿苷，能够抑制补体旁路激活，从而可以减轻ALI。绿原酸[36]可以削减补体旁路激活，进而改善ALI。右美托咪啶[37]这个药物被蒋永泼等证实对LPS引起的幼猪ALI起到一些的保护作用,其机制大概与减轻补体激活有关。

6 展望

补体系统的激活参与了ALI，抑制补体系统激活可以减轻ALI，针对补体及补体受体的阻断治疗可以有效阻断ALI的进展[2]。目前有不少药物被证实可以有效的抑制补体的激活，特别是补体靶向性抑制的研发应用到抑制补体的激活上，这些药物很可能应用于ALI的治疗。随着相关研究的不断深入，补体抑制剂联合其他方式及其药物的综合性治疗策略，将会给ALI的治疗带来新的希望。