低分子肝素对IVF后双胎妊娠血栓前状态治疗的临床价值

田维婷，黄官友

（贵州医科大学附属医院，贵州 贵阳）

0 引言

我国的不孕症发病率约为15%[1]，不孕症使得辅助生殖技术（assisted reproductive technology, ART）在临床日益发展，其中体外受精-胚胎移植（in vitro fertilization-embryotransfer, IVFET）技术的运用使得双胎妊娠率上升，明显超过自然双胎的发生率[2]。国内外研究表明，双胎妊娠较单胎妊娠有着更多的母胎并发症，IVF-ET双胎妊娠风险更为突出（包括胎盘性疾病、妊娠期高血压疾病、产后出血、低出生体重儿等）[3,4]。多方面文献报道胚胎着床失败、母儿并发症与母体血栓前状态密切相关，血栓前状态与妊娠的相关性亦是近年生殖医学领域研究的热点。根据2018年我国复发性流产专家指南，对于血栓前状态孕妇可予以低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）抗凝治疗改善胎盘血运，这为IVF后血栓前状态双胎妊娠提供新的诊疗思路。

1 血栓前状态与妊娠结局

血栓前状态（prethrombotic state, PTS）是指血液中的有形成分及无形成分发生变化，体内凝血、抗凝、纤溶机制失衡，血液处于高凝状态，机体有血栓形成倾向的病理状态。PTS分为遗传性和获得性两种类型。前者包括了活化蛋白C抵抗、凝血因子V(factor V， FV) Leiden 突变、凝血酶原G20210A突变、甲基四氢叶酸还原酶基因C677T突变、高同型半胱氨酸血症、PC缺乏、PS缺乏、抗凝血酶缺乏。后者主要包括抗磷脂综合征、阵发性睡眠性血红蛋白尿、骨髓增生性疾病、恶性肿瘤。血液的高凝状态可造成胎盘微血栓形成，引起胎盘组织灌注量的下降，最终可导致胚胎着床失败、早期流产及孕中晚期母儿不良结局。

2 IVF-ET双胎与血栓前状态

双胎妊娠是指一次妊娠子宫腔内同时有两个胎儿存在。辅助生殖技术的发展使得多胎妊娠率增加，而其中主要为双胎妊娠[5]。双胎妊娠孕晚期血容量较单胎妊娠增加10%，且双胎的胎盘体积大、产生的胎儿相关蛋白及类固醇激素分泌增加，使得双胎妇女凝血生理发生改变，血栓倾向增加[6,7]。对于IVFET 后双胎妊娠，不仅有自身生理变化且因促排卵过程中大剂量Gn作用于卵巢,多个卵泡发育及黄体形成，导致雌激素明显升高，且移植后需大剂量的孕激素黄体支持，患者体内高凝状态较正常妊娠妇女增加。超生理剂量的雌孕激素会导致肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活，血管通透性增加，血液浓缩，使机体处于高凝状态，血栓形成风险增加[8-10]。Uva M DMP等研究数据表明，有血栓形成倾向的妇女行IVF-ET助孕后的胚胎着床失败率高于没有血栓前倾向的妇女[11]。当下对于反复胚胎植入失败血栓前状态为研究热点，并可予以低分子肝素抗凝治疗且在临床上取得一定疗效。

3 血栓前状态患者妊娠前后的治疗

血栓前状态患者目前较为有效的治疗措施为抗凝治疗，其中主要为低分子肝素、阿司匹林、丹参及中药偏方等。对于高同型半胱氨酸所引起的血栓前状态，补充叶酸、维生素B6或者（和）维生素B12对于降低高同型半胱氨酸有效。有报道表明复发性流产患者中，孕前阿司匹林联合孕期低分子肝素较无孕前用药组的流产率低，足月妊娠率高[12]。Kosar等学者研究低分子肝素及阿司匹林对遗传性易栓症患者的妊娠率，在确诊疾病后开始口服阿司匹林，对于有IVF-ET失败史的患者孕前即予低分子肝素治疗，治疗持续至分娩前，同无孕前用药相比，发现阿司匹林及低分子肝素治疗能明显改善此类患者流产、先兆子痫等不良妊娠结局[13]。有学者研究发现对于抗磷脂综合征患者孕前或者孕中期开始使用低分子肝素及阿司匹林能够明显延长孕周，增加足月生产率。对于妊娠后处于血栓前状态的孕妇，PTS会导致流产、FGR、妊娠期高血压等系列并发症，低分子肝素联合小剂量阿司匹林使用可以改善妊娠结局、减少母儿不良妊娠，也有报道指出，联合用药与单独使用低分子肝素对母儿临床结局并无明显差异[14,15]。

4 低分子肝素的治疗

4.1 低分子肝素的药理作用

低分子肝素是由普通肝素降解获得的分子量较低的肝素。与普通肝素相比，它的优点包括皮下注射吸收好、半衰期长、生物利用度高、出血反应少等。其作用如下：（1）抗凝作用：其与抗凝血酶Ⅲ结合，结合物抑制FIIa和FXa的活性。（2）抗血栓作用：其可通过抑制 FXa ，进而抑制 FIIa 的激活。（3）调节血脂作用[16]。（4）抑制细胞增殖作用[17,18]。（5）抗炎作用[19,20]。

4.2 低分子肝素在IVF中的运用

研究表明，IVF后妊娠早期血栓栓塞发生率为正常妊娠的10倍，IVF-ET助孕有更高的着床失败率[21]。单独使用低分子肝素或者联合使用阿司匹林可以促进胚胎植入和改善IVF后的移植率[22]。低分子肝素对于IVF后妊娠有效提高了妊娠率及出生率[23]，其可以改善血栓形成风险，通过调节胚胎的粘附、植入和滋养细胞侵袭所需的生理过程来改善妊娠结局[24,25]。低分子肝素还可能在妊娠早期、中期促进胎盘血管生成，并促进早期可溶性血管内皮生长因子受体-1的表达[26,27]。对接受IVF周期的不孕妇女使用预防剂量的LMWH似乎不会增加临床妊娠率或者活产率[28]。对于无血栓形成倾向的IVF后孕妇，予以LMWH似乎不会对妊娠成功率有影响[29]。因此，对于IVF后血栓形成倾向孕妇予以低分子肝素治疗有着研究基础，但基于既往研究基础，IVF后双胎孕妇，血栓形成倾向较单胎明显，予以低分子肝素治疗需临床试验证明其有效性。

4.3 低分子肝素在IVF双胎妊娠中的运用

根据前人已有的研究推测IVF双胎妊娠并发症多，其中可能与母体血栓前状态密切相关，而对于血栓前状态的处理，对于妊娠期妇女，低分子肝素是目前来说可靠安全的治疗方法，但对此推测仍需大量临床病例研究来验证其有效性。

5 小结

目前IVF-ET后双胎妊娠率增加，血栓前状态成为影响妊娠结局的一大因素，抗凝治疗成为直接有效的治疗措施，

根据国内外研究，低分子肝素对于母儿相对安全，无明显不良并发症，可值得临床推广，但目前仍需要大规模、多中心的临床研究寻找对IVF后双胎妊娠血栓前状态有效的治疗措施，为改善不孕症双胎妊娠结局提供可靠的临床依据。