洛铂的药理学作用及其在卵巢癌中应用的研究进展

颜淑敏，杨炳

1遵义医科大学，贵州遵义563000；2遵义医科大学附属医院

由于卵巢位置特殊，导致卵巢癌早期诊断困难，多数患者就诊时已发展至晚期，单纯手术不能改善预后，术后需进行辅助治疗[1,2]。顺铂或卡铂联合紫杉醇化疗是卵巢癌术后主要的治疗手段[3]，但是临床研究显示顺铂可导致严重的胃肠道不良反应及肾功能损害，卡铂可导致严重骨髓抑制，很大程度上限制了其在临床上的应用[4]。研究显示，虽然铂类制剂联合紫杉醇治疗卵巢癌的完全缓解率高达75%，但患者最终因不良反应、耐药等问题导致2年内复发率也高达70%，5年生存率无明显改变[5]。因此，探索“高效、低毒、无交叉性耐药”的铂类药物及其联合方案，是提高卵巢癌患者疗效的有效途径之一。新型铂类抗肿瘤药物洛铂已逐渐应用于卵巢癌的治疗，并取得了满意疗效。本文就洛铂的药理学作用及其在卵巢癌中的应用作一综述。

1 洛铂的药理学作用

1.1 化学结构 洛铂是在第1、2代铂类药物化学结构的基础上，将二氨基进行“环丁烷修饰”，并且选用了稳定性更高的离去基团“乳酸”。在三围空间构成上，洛铂为两种非对映异构体混合物，其中两种结构各占1/2，均可与DNA以共价键结合，且被平均分配在碱基对中，洛铂这种化学结构的特殊性使其抗癌作用较强[6]。

1.2 抗癌机制 现阶段一致认为，洛铂的抗癌作用机制与顺铂相似，主要是通过影响DNA的复制与转录，进一步干扰肿瘤细胞周期，从而促进细胞凋亡[7]。除了导致DNA损伤，洛铂还会影响细胞特定基因表达[8]。

1.3 药理学特点 洛铂为乳酸合铂[7]，可溶于水溶液、葡萄糖溶液等[9]多种溶解液中，尤其是在水溶液中的溶解度大、稳定性好。洛铂对高温、光刺激的耐受性较好，且无禁忌接触物品[10]。Andreas等[11]最先开展了洛铂作用于卵巢癌的体外、体内药效学研究，系统比较了顺铂、卡铂、洛铂对体外培养卵巢癌细胞增殖的影响，结果显示洛铂具有与顺铂及卡铂相似的抑瘤作用，且与两者无交叉耐药性。洛铂被引入中国后，国内学者相继进行了一系列有关洛铂治疗卵巢癌的药效学研究。史健等[12]研究显示，洛铂半衰期长、血浆清除率低，优于文献报道的国外同类产品，为洛铂在国内临床应用提供了重要的理论支持。研究表明，卵巢癌患者以20～60 mg/m2静脉推注洛铂，其游离洛铂的标准化曲线下面积为4.47～17.49 μg/(L·h)时，血浆清除率最高达19.8 L/h，超过90%的药物在6 h内从尿中代谢，提示洛铂对肾脏影响较小，无需水化[13]。因此，洛铂具有良好的稳定性，能快速起效，在肿瘤组织中的浓度较高而在血浆中的浓度较低，进入体内具有良好的选择性；洛铂的抗肿瘤活性与顺铂及卡铂相似，单药应用可抑制肿瘤细胞增殖，联合用药时的抑制效果更为突出，且对顺铂不应答的细胞株仍具有抑制作用[14]。

2 洛铂在卵巢癌治疗中的应用

2.1 洛铂在卵巢癌初次治疗中的应用 临床前研究表明，洛铂具有高效、低毒及不交叉耐药等特点。洛铂应用于临床后，学者们将其与经典铂类药物顺铂及卡铂进行了对比。张昱等[15]对比分析了92例患者分别应用紫杉醇联合洛铂或顺铂治疗后的有效率及不良反应，结果显示两种方案的治疗效果相当，但洛铂组胃肠道症状更轻；表明洛铂对初治卵巢癌患者具有较好的疗效，且不良反应轻，患者依从性提高，有利于积极配合后续治疗。张雪梅等[16]观察了紫杉醇联合卡铂或洛铂的疗效及血清CA125、HE4的变化趋势，结果显示洛铂的治疗效果与卡铂相似，且紫杉醇联合洛铂治疗的患者血清CA125、HE4下降幅度更大。因此，对于初次治疗的卵巢癌患者，洛铂的治疗效果与经典铂类相似，但用药过程中具有起效快、不良反应小、患者可耐受等优点。

2.2 洛铂在复发性卵巢癌治疗中的应用 卵巢癌患者复发率较高，而多数复发患者对顺铂及卡铂耐药。Kavanag等[17]研究表明，洛铂单药治疗铂类敏感的复发性卵巢癌有效，而对铂类不敏感的复发患者疗效不佳。张晶晶等[18]研究显示，洛铂联合多西他赛治疗复发性卵巢癌的总有效率为76.3%，显著优于单用洛铂的52.6%，且单用洛铂的不良反应更大；表明多西他赛联合洛铂治疗复发性卵巢癌安全、有效。徐蕾等[19]以初次治疗失败的73例患者为研究对象，分别给予吉西他滨联合洛铂(GL方案)与联合顺铂(GP方案)进行治疗；结果表明，两种方案治疗初次治疗失败的卵巢癌疗效相近，但GL方案不良反应更少，安全性更高。

3 洛铂在卵巢癌治疗中存在的问题

3.1 给药途径 洛铂治疗卵巢癌的主要给药途径是静脉给药和腹腔灌注。静脉给药方便，能快速达到血药浓度，对远处转移的肿瘤也可发挥抗癌作用，但其疗效依赖药物的总剂量和剂量强度，因此全身毒性比较大[20]。卵巢癌具有腹腔内广泛种植转移的特点，近年来许多学者一直在探索能提高药效、减少不良反应的给药途径。腹腔内灌注药物能直接与肿瘤接触而发挥作用，起效快，可以最大限度地减少腹水，缓解腹胀症状，从而避免了传统静脉给药起效慢、疗效差、静脉损伤等[21]。但腹腔灌注也有许多局限性：①反复穿刺会增加患者痛苦，长期置管可增加感染风险；②具有诱发化学性腹膜炎、腹膜粘连及盆腹腔内脏器致密粘连的可能，可能导致后续操作损伤脏器的风险增加；③对于癌灶较大的患者，腹腔灌注穿破肿瘤的风险较高，甚至有可能导致腹腔内扩散。鉴于静脉给药和腹腔灌注各有利弊，有学者将两者结合，各取其优点，既可使卵巢癌的原发灶和腹腔内种植转移癌灶持续接触高浓度抗癌药物，又能通过静脉到达瘤体内部及腹腔外的转移病灶内，在保证血药浓度的同时又可间断提高血药浓度峰值，从而发挥良好的抗癌作用[22,23]。

3.2 时辰选择性化疗 文献报道，癌细胞增殖及DNA合成可能存在节律性，而细胞酶活性节律涉及细胞周期调节的节律，是抗癌药物时辰药理学的主要影响因素[24]。目前的研究提示，卵巢癌细胞分裂增殖的高峰时相位于11∶00～15∶00[25]，而应用顺铂或卡铂时辰化疗能显著降低不良反应，增加疗效[26,27]。目前，关于洛铂在卵巢癌的选择性时辰给药文献报道非常少，尚需纳入大量样本进一步证实洛铂是否存在时辰药理学现象，以期为卵巢癌患者在合理的时间点输注洛铂提供理论依据，并进一步客观评估其临床疗效及安全性。

3.3 联合用药选择 文献报道，洛铂单药用药的疗效不及联合用药，而联合用药时需遵从以下用药原则[28]：①每一种药物单独应用时均有效；②与洛铂应具有不同的抗癌机制，使肿瘤细胞代谢的不同环节均受到影响；③与洛铂之间的疗效至少应该是相加的，或者是协同作用的；④各种药物对主要器官的毒性有所不同，即不能配伍以骨髓抑制为主的药物；⑤联合用药所引起的不良反应在可耐受范围内，且可在短期内可消退，以保证治疗的正常进行。

3.4 不良反应 不同铂类药物所产生的主要不良反应各有其特点，但也有相似之处，例如均容易造成消化道、肾、神经和血液系统毒性反应[29]。临床研究表明，洛铂最常见的不良反应是骨髓抑制，血小板减少为剂量限制性毒性[30]，其发生率及严重程度均低于卡铂[31]。血小板减少一般出现在用药后7～10 d，10～14 d达到低谷，约3周左右恢复[32]。因此，为确保后续治疗的正常进行，在药物治疗过程中，应密切监测和观察有无出血及血小板减少，血小板减少时及时用血小板生成素、白细胞介素2或类似物进行对症治疗。血小板的减少程度与年龄、化疗周期密切相关，老年患者影响较明显且恢复较慢，需严格控制剂量。洛铂在其他方面的不良反应主要是消化道症状，表现为食欲不振、恶心、呕吐等。患者化疗前后可予5-HT3受体拮抗剂类药物(如格拉司琼)静脉注射预防性应用，多数患者可以耐受，其发生率明显低于顺铂，也无明显的周围神经毒性和耳毒性。洛铂在血浆中清除率快，结合率低，对肾脏影响较小，不需要水化处理[33]，但如有脱水或是尿少患者可适当增加补液量。

综上所述，洛铂在化学结构、理化性质等方面具有诸多优势，使其治疗效果不低于传统的顺铂及卡铂，且其不良反应轻，还可用于其他铂类耐药的复发性卵巢癌患者。洛铂在用药期间无水化过程，可减少患者住院时间，在减轻其经济负担的同时，还可降低医疗成本。洛铂的不良反应比较轻，用药过程中对患者生活质量影响较小，可减少患者对化疗药物不良反应的恐惧，从而提高其依从性。因此，洛铂是一种高效、低毒的抗肿瘤铂类化疗药物，但目前洛铂仅在中国上市应用，其疗效、安全性等仍需大样本研究来提供更有说服力的医学证据。